Metaanalysen und systematische Reviews

Zur Misteltherapie bei onkologischen Erkrankungen gibt es eine ganze Reihe von Metaanalysen und Reviews (6, 9, 75, 82, 111, 124, 128, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 274, 275, 277, 279, 280, 281, 282)  mit unterschiedlicher systematischer Methodik.

Einige dieser Übersichten wurden vor 1996 publiziert (267, 271, 282) oder beziehen sich auf Mistellektin-I-standardisierte, also phytotherapeutische Mistelpräparate (277). Diese sowie die Übersichtsarbeiten zur Immunstimulation, Verträglichkeit, Dosisfindung oder andere Indikationen werden hier nicht analysiert. 

Im Folgenden werden die Reviews und Metaanalysen nach dem Zeitpunkt ihrer Publikation besprochen. Die jüngsten Veröffentlichungen stehen jeweils ganz oben: 

  • Loef und Walach 2020: Lebensqualität von Tumorpatient*innen, die mit Mistelpräparaten behandelt wurden: ein systematisches Review und eine Metaanalyse 
  • Ostermann et al. 2020: Eine systematische Übersicht und Metaanalyse zum Überleben von Tumorpatient*innen, die mit einem Mistelpräparate (Iscador®) behandelt wurden: eine Aktualisierung der Ergebnisse 
  • Freuding et al. 2019: Die Mistel in der onkologischen Behandlung: eine systematische Übersicht; Teil 1: Überleben und Sicherheit 
  • Freuding et al. 2019: Die Mistel in der onkologischen Behandlung: eine systematische Übersicht; Teil 2: Lebensqualität und Toxizität der Tumortherapien
  • Kröz et al. 2016: Besteht eine Indikation für die Misteltherapie in der Behandlung von Cancer-related Fatigue und Insomnie bei Tumorpatient*innen? Ein Review
  • Büssing et al. 2012: Lebensqualität und damit verwandte Parameter bei Tumorpatient*innen, die mit Mistelextrakt (Iscador®) behandelt wurden: eine Metaanalyse
  • Kienle und Kiene 2010: Einfluss von Viscum album-Extrakten (Europäische Mistel) auf die Lebensqualität von Tumorpatient*innen: Eine systematische Übersicht über kontrollierte klinische Studien
  • Ostermann et al. 2009: Überleben von Tumorpatient*innen, die mit Mistelextrakt (Iscador®) behandelt wurden: eine systematische Literaturübersicht
  • Kienle et al. 2009: Viscum album-Extrakte beim Mammakarzinom und anderen gynäkologischen Tumorerkrankungen: ein systematischer Überblick über die klinische und präklinische Forschung.  

 

Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

Stellenwert der Qualitätsbeurteilungen von Studien zur Misteltherapie

Aufgrund der zu erwartenden Lokalreaktionen ist die Misteltherapie nur schwer oder gar nicht zu verblinden. Dies führt generell zu einer niedrigeren Bewertung von Mistelstudien in allen offiziellen Studienbewertungen, da die Beurteilung nach dem Jadad-Score erfolgt, bei dem fünf Qualitätspunkte vergeben werden: 

  • Studien mit Mistelextrakten, die aufgrund der oben genannten Schwierigkeiten nicht verblindet wurden, fehlen von vornherein zwei Punkte in der Qualitätsbeurteilung. 
  • Weniger als 3 Punkte weisen auf ein relevantes Verzerrungsrisiko der Studie hin. 
  • Einige randomisierte Studien zur Misteltherapie aus der Vergangenheit erreichten nicht die erforderlichen Patientenzahlen.

Um die Wertigkeit der Mistelstudien besser einschätzen zu können, sei auf die Analysen von Davies et al. 2017 [259] und Naci et al. 2019  [272] im Hinblick auf die Zulassung von Krebsarzneimitteln durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) verwiesen. Die Querschnittsanalyse von Naci et al. wurde im Deutschen Ärzteblatt unter dem Titel „Studien zu neuen Krebsmedikamenten oft fehleranfällig" zusammengefasst [258]. Werden diese Qualitätsbeurteilungen mit denen der Studien zur Misteltherapie verglichen, so kann die Qualität der Mistelstudien in vielen Fällen als gleichwertig zu den Studien mit herkömmlichen Krebsmedikamenten eingestuft werden.

 

Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Lebensqualität von Tumorpatient*innen, die mit Mistelpräparaten behandelt wurden: ein systematisches Review und eine Metaanalyse

    Loef und Walach 2020 [279]

    Zusammenfassung: Es wurde eine systematische Recherche in mehreren Datenbanken wie Medline, Embase, CENTRAL, CINAHL, PsycInfo, Science Citation Index, clinicaltrials.gov, opengrey.org durchgeführt. Suchbegriffe waren „Neoplasie“, „Lebensqualität“ und „Mistel“. In die Analyse flossen diejenigen Studien ein, die eine Kontrollgruppe enthielten und in denen die Lebensqualität oder damit verwandte Dimensionen erfasst wurden. 

    Die Qualität dieser Studien wurde mit dem Cochrane-Tool „Risk of Bias“ Version 2 (Rob2) bewertet und eine quantitative Metaanalyse erstellt. 

    Die Heterogenität zwischen den Studien wurde mit dem Cochrane-Q-Test bewertet und mit dem Heterogenitätsindex (I2) quantifiziert. Der I2-Wert von 25 Prozent zeigt eine geringe, ein I2-Wert von 50 Prozent eine mittlere, und ein I2-Wert von 75 Prozent eine hohe Heterogenität an. War die Heterogenität höher als 25 Prozent, wurde ein Zufallseffektmodell (Random-Effekt-Modell) für die Zusammenführung der Daten angewendet und bei explorativen Subgruppenanalysen oder Sensitivitätsanalysen mit geringer Heterogenität wurden Fixed-Effekt-Modelle eingesetzt. 

    Nach Entfernen der Duplikate konnten 598 Studien identifiziert werden. Davon wurden 67 Volltexte ermittelt, von denen 26 Publikationen mit 30 separaten Datensätzen die Einschlusskriterien erfüllten. Sie beinhalteten Studien zum Mamma-Karzinom (9 Studien), Lungen-Karzinom (3 Studien), Magen-Karzinom (2 Studien), Cervix-, Kolorektal-, Endometrium-, Ovarial- und Pankreas-Karzinom sowie zum Gliom, Melanom, Osteosarkom und zu Kopf-Hals-Tumoren (jeweils 1 Studie). Darüber hinaus flossen verschiedene, nicht näher spezifizierte Tumorentitäten (3 Studien) mit ein. In fast allen Studien erhielten die Patient*innen die Misteltherapie ergänzend zur konventionellen Behandlung.

    Da die Heterogenität der Studien hoch war (I2 = 84%), wurde ein Random-Effekt-Modell zur Ermittlung der gepoolten standardisierten Mittelwertdifferenz für die allgemeine Lebensqualität gewählt. Diese Mittelwertdifferenz zeigte bei Patient*innen mit einer Misteltherapie gegenüber der Kontrollgruppe eine Verbesserung der Lebensqualität an, die mit d = 0,61 (95% CI 0,41-0,81; p<0,0001) signifikant war. 

    Der Effekt war bei jüngeren Patient*innen mit einer längeren Behandlungsdauer stärker ausgeprägt. Dies konnte insbesondere in randomisierten Studien mit geringerem Verzerrungsrisiko gezeigt werden. Sensitivitätsanalysen unterstützten die Validität der Ergebnisse. 

    Kommentar: In dieser Metaanalyse von Loef und Walach hatten Mistelextrakte einen signifikanten, mittelgroßen Effekt auf die Lebensqualität von Patient*innen mit einer Krebserkrankung (d = 0,61). Da sich die eingeschlossenen Studien hinsichtlich Tumorlokalisation, Kontrollintervention, zusätzlicher onkologischer Therapien und des eingesetzten Mistelpräparates unterschieden, bestätigten Sensitivitätsanalysen zwar die Aussagekraft und Verlässlichkeit der Befunde, die Treiber der Heterogenität konnten mit einer begrenzten Anzahl von 26 Studien und 30 Datensätzen aber nicht untersucht werden. 

    Obwohl das Risiko einer Verzerrung in vielen Studien hoch ist, sind folgende Aspekte zu berücksichtigen: Es wurde der Intention-to-treat-Algorithmus von Rob2 gewählt, also der konservativere Ansatz und nicht die Per-Protokoll-Analyse, die vermutlich zu einer besseren Gesamteinschätzung geführt hätte. Bei der Studienbewertung nach Rob2 führte die fehlende Verblindung zu der Annahme eines hohen Verzerrungsrisikos bei der Messung der Lebensqualität. In der Sensitivitätsanalyse gibt es jedoch keinen Hinweis darauf, dass die Studien mit und ohne Verblindung Unterschiede in der Effektgröße aufweisen. Auch die Ergebnisse der Newcastle-Ottawa-Skala weisen auf eine gute methodische Qualität für die in die Übersicht aufgenommenen nicht-randomisierten Studien hin. 
     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Systematische Übersicht und Metaanalyse zum Überleben von Tumorpatient*innen, die mit einem Mistelpräparat (Iscador®) behandelt wurden: eine Aktualisierung der Ergebnisse

    Ostermann et al. 2020 [275]

    Zusammenfassung: Ziel der Untersuchung war es, die Wirksamkeit des Mistelextraktes Iscador auf das Gesamt- oder ereignisfreie Überleben von Tumorpatient*innen in aktuellen kontrollierten Studien einzuschätzen. Dazu wurden u.a. die Datenbanken Embase, PubMed, CAMbase, Scopus, AMED und Cochrane nach klinischen Studien mit Tumorpatient*innen durchsucht, die eine Therapie mit Iscador erhielten. 

    Nach der Entfernung der Duplikate konnten insgesamt 188 in Frage kommende Veröffentlichungen überprüft werden, von denen letztlich 32 Studien mit 55 Strata ausreichende Daten für die Metaanalyse lieferten. Bei den Tumorarten handelte es sich um Mamma-Karzinom (14 Studien), Zervix-Karzinom (5 Studien), Kolorektal-Karzinom (2 Studien), Endometrium-Karzinom (5 Studien), Lungen-Karzinom (7 Studien), Ovarial-Karzinom (7 Studien), Pankreas-Karzinom (2 Studien) und Magen-Karzinom (3 Studien) sowie Osteosarkome (1 Studie), Melanome (5 Studien) und verschiedene, nicht näher spezifizierte Tumorentitäten (3 Studien). In 1 Studie wurde der Einfluss auf Lebermetastasen untersucht.

    Die Studienqualität und das Verzerrungsrisiko wurden bei den randomisierten Studien anhand der Cochrane-Leitlinien und bei den nicht-randomisierten Studien anhand der Newcastle-Ottawa-Skala beurteilt. Da die Heterogenität zwischen den einzelnen Studien unterschiedlich war, wurde für die Metaanalyse ein Zufallseffektmodell verwendet, um die Schätzung zwischen den Studien wie z. B. die Auswirkungen des Publikationsjahres, der Tumorlokalisation oder der Stichprobengröße zusammenzufassen. Außerdem erfolgten Subgruppenanalysen für Studientyp, Alter der Studien und Tumorlokalisation, und es wurde versucht, ein Publikationsbias beim Gesamtüberleben durch die Darstellung eines Funnel-Plots zu ermitteln.

    Von den 32 Studien mit 55 Strata und 13.745 Patient*innen, die Daten zur Ermittlung der Hazard Ratio (HR) und des Konfidenzintervall (CI) lieferten, hatten 24 Studien ein prospektives Design, zwei ein retrolektives und zwölf ein retrospektives Design; 14 Studien waren randomisiert. Die Applikation des Mistelpräparates erfolgte in allen Studien subkutan. 

    Die Gesamt-HR betrug 0,59 (CI: 0,53 bis 0,65, p < 0,0001) zugunsten der Misteltherapie. Die Heterogenität der Studienergebnisse war moderat (I2 = 50,9%; p < 0,0001, τ2 = 0,053). Die Subgruppenanalyse zeigte bei den randomisierten Studien weniger Effekte (HR = 0,68; CI: 0,55; 0,83) als bei den nicht-randomisierten Studien (HR = 0,56; CI: 0,50; 0,62), wobei der Unterschied nicht signifikant war (p = 0,13). Die Subgruppenanalyse zwischen neu eingeschlossenen Studien nach 2009 (HR = 0,52; CI: 0,43; 0,63) und früheren Studien aus der ersten, 2009 veröffentlichten Übersicht (HR = 0,65; CI: 0,61; 0,69) [111] zeigten ebenfalls keinen signifikanten Unterschied (p = 0,33).

    Allerdings wurden signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Tumorentitäten festgestellt (p < 0,01), wobei die stärksten Effekte auf das Überleben beim Zervixkarzinom (HR = 0,43) und weniger starke Effekte beim Melanom (HR = 0,73) und Lungenkarzinom (HR = 0,84) auftraten.

    Kommentar: Die vorliegende Metaanalyse von Ostermann et al. bestätigt einen lebensverlängernden Effekt der Therapie mit Iscador bei Krebspatient*innen. Die Ergebnisse basieren auf einem breiteren Datenpool mit höherer Qualität: aktuelle Metaanalyse: HR 0,59; CI: 0,54; 0,65, p < 0,0001 gegenüber der Metaanalyse von Ostermann et. al. aus 2009: HR = 0.59; CI: 0,53; 0,66, p < 0,0001. Dabei hatte der Studientyp (randomisiert versus nicht-randomisiert) ebenso wie die Stichprobengröße keinen Einfluss auf die Ergebnisse der Metaanalyse. 

    Allerdings war keine der aufgenommenen Studien verblindet, sodass das Risiko eines Performance-Bias angenommen werden könnte. Dieses Verzerrungsrisiko wird jedoch beim Zielkriterium Überleben als gering eingestuft, sodass auch in den FDA-Richtlinien bei Überlebenszeitstudien eine Verblindung als nicht unbedingt erforderlich angesehen wird.

    Die Daten zeigen erneut auf, dass eine additive Misteltherapie mit Iscador bei Tumorpatient*innen mit einer besseren Überlebensrate verbunden sein kann.

     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Die Mistel in der onkologischen Behandlung: eine systematische Übersicht; Teil 1: Überleben und Sicherheit

    Freuding et al. 2019 [260]

    Zusammenfassung: Das Ziel des ersten Teils dieses systematischen Reviews bestand darin, einen umfassenden Überblick über den aktuellen Stand der Forschung zur Misteltherapie bei onkologischen Patient*innen hinsichtlich Überleben und Sicherheit zu geben. Dazu wurden im September und Oktober 2017 die Datenbanken Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PsycINFO, CINAHL und „Science Citation Index Expanded" (Web of Science) durchsucht. Es wurden nur randomisierte Studien zugelassen.

    Die Suche ergab 3.647 Treffer, von denen 28 Studien mit 2.639 Patient*innen in die Übersicht aufgenommen wurden. Die Misteltherapie erfolgte bei Patient*innen mit Blasen-Karzinom (1 Studie), Mamma-Karzinom (5 Studien), Zervix-, Uterus- und Ovarial-Karzinom (5 Studien), Kolorektal-Karzinom (2 Studien), Magen- und Pankreaskarzinom (2 Studien), Gliom (1 Studie), Kopf-Hals-Tumoren (1 Studie), Lungen-Karzinom (1 Studie), Melanom (2 Studien), Osteosarkom (1 Studie) und verschiedenen, nicht näher spezifizierten Tumorentitäten (3 Studien). 

    In fast allen Studien erhielten die Patient*innen die Misteltherapie ergänzend zur konventionellen Behandlung. 

    Für den Zielparameter Gesamtüberleben wurden 14 Studien (n = 1.054) einbezogen, für das progressions- oder krankheitsfreie Überleben oder die Ansprechrate des Tumors auf die Therapie zehn Studien (n = 1.091). Von den 14 Studien zum Gesamtüberleben wurden in fünf Studien signifikant positive Effekte der Misteltherapie auf die Überlebenszeit gefunden, und zwar für das Mamma-, Kolorektal-, Pankreas-Karzinom, nicht-metastasiertes Korpuskarzinom sowie das Gliom im fortgeschrittenen Stadium. In sechs Studien gab es einen positiven Trend in den Unterschieden zwischen der Behandlungs- und Kontrollgruppe. In drei Studien wurde kein Unterschied festgestellt. Es wird resümiert, dass sich hinsichtlich des Überlebens nach einer gründlichen Durchsicht der Literatur keine Begründung für die Verschreibung von Mistelpräparaten bei Tumorpatient*innen ergab. 

    Kommentar: Die Autor*innen schlussfolgern im ersten Teil ihres Reviews, dass die meisten Studien keinen positiven Einfluss der Misteltherapie auf das Überleben zeigen konnten und insbesondere qualitativ hochwertige Studien keinen Nutzen nachweisen würden. Weiterhin wird von den Autor*innen des Review angegeben, dass keine Metaanalyse über die Misteltherapie möglich sei, da die Patientenkollektive zu heterogen gewesen wären. Im Zuge von Metaanalysen wird im Allgemeinen jedoch die Heterogenität von Daten analysiert und es werden – wenn möglich – Treiberfaktoren benannt, wie z. B. den Metaanalysen von Ostermann et al. 2009 [111] und 2020 [275] zum Gesamtüberleben unter additiver Misteltherapie zu entnehmen ist. 

    Bezüglich der Sicherheit von Mistelpräparaten machen die Autor*innen keine Angabe über Art und Umfang ihrer Recherche. Die Kapitel „Unerwünschte Ereignisse bei der Misteltherapie“ und „Potentiell schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ erfüllen deshalb nicht den Anspruch einer Übersichtsarbeit, denn die Auswahl der einbezogenen bzw. nicht berücksichtigen Literatur ist nicht transparent. 

    Darüber hinaus fehlen in der vorgelegten Arbeit zwei randomisierte Studien ohne inhaltliche Begründung. Auch wird die Einschätzung des Risikos von Verzerrungen unzureichend erläutert bzw. ist in Teilen fehlerhaft, wie in einem „Statement to an insufficient systematic review“ von Matthes et. al. 2020 [270] zu entnehmen ist. Den Autor*innen dieses Statements gemäß entspricht die Übersichtsarbeit von Freuding et al. nicht ausreichend den Kriterien eines systematischen Reviews und wird anhand der Qualitätsbewertung nach AMSTAR 2 (MeaSurement Tool to Assess Systematic Reviews; Shea et al 2017 [276]) als qualitativ „low“ eingestuft. 

    Trotz dieser Kritik und einem „Letter to the editor“ (Matthes et al. 2019 [269]) erfolgte bisher keine inhaltliche Überarbeitung durch die Autor*innen des Reviews. Matthes et al. 2019, 2020 [269, 270] bewerten, dass aus der Freuding-Übersicht keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen zu den Wirkungen der Misteltherapie in Bezug auf die Überlebenszeit gezogen werden können.

     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Die Mistel in der onkologischen Behandlung: eine systematische Übersicht; Teil 2: Lebensqualität und Toxizität der Tumortherapien

    Freuding et al. 2019 [261]

    Zusammenfassung: Der zweite Teil dieses systematischen Reviews hatte das Ziel, einen umfassenden Überblick über den aktuellen Stand der Forschung zur Misteltherapie bei onkologischen Patient*innen hinsichtlich Lebensqualität und Nebenwirkungen der Tumortherapien zu geben. Dazu wurden im September und Oktober 2017 die Datenbanken Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PsycINFO, CINAHL und "Science Citation Index Expanded" (Web of Science) systematisch durchsucht. 

    Die Suche ergab 3.647 Treffer, daraus wurden 28 randomisiert-kontrollierte Studien mit 2.639 Patient*innen in die Übersicht aufgenommen. Die Misteltherapie wurde bei verschiedenen Tumorentitäten eingesetzt. In fast allen Studien erhielten die Patient*innen die Misteltherapie ergänzend zur konventionellen Behandlung. 

    Für den Zielparameter Lebensqualität wurden 17 Studien einbezogen (n = 2.167 Patient*innen), wobei in elf Studien onkologische Fragebögen wie z.B. der EORTC-QLQ-C30-Fragenbogen und in sechs Studien der Fragebogen zur psychosomatischen Selbstregulation von Grossarth-Maticek et al. (1995) verwendet wurden. Die Ermittlung der Toxizität erfolgte anhand von elf Studien (n = 1.409 Patient*innen). 

    Im Hinblick auf die Bewertungsmethoden der Lebensqualität, den Beobachtungszeitraum (drei Monate bis drei Jahre) und die methodische Qualität dieser Untersuchungen bestand den Angaben der Autor*innen zufolge eine große Heterogenität. Dennoch konnte in acht von neun der insgesamt elf Studien ein signifikanter Nutzen der Misteltherapie bezüglich der Lebensqualität festgestellt werden, und zwar bei Patient*innen mit Mamma-, Kolorektal-, Pankreas-, Magen- und Lungen-Karzinom. 

    In zwei weiteren Studien mit Gliom- und Osteosarkom-Patient*innen war die Verbesserung der Lebensqualität in der Mistelgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zwar größer, aber der Unterschied aufgrund der geringen Stichprobengröße statistisch nicht signifikant. 

    In einer Studie mit einem phytotherapeutischen Mistelpräparat konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Mistel- und Kontrollgruppe nachgewiesen werden. Im Hinblick auf die Selbstregulation wurden in den meisten Studien (Mamma-Karzinom, gynäkologische Tumore, Melanom) signifikante Vorteile für die mit Mistelextrakten behandelten Patient*innen beobachtet. Berücksichtigte man allerdings nur Studien mit einem geringen Verzerrungsrisiko gemäß des Jadad-Scores, traf das den Autor*innen gemäß nur auf eine Studie (mit einem phytotherapeutischen Mistelpräparat) zu, in der kein Effekt der Misteltherapie auf die Lebensqualität nachgewiesen werden konnte.

    Sieben Studien untersuchten den Einfluss einer Misteltherapie auf die Nebenwirkungsrate der Chemotherapie. Dabei wurde bei gleichzeitiger Gabe von Mistelextrakten in den meisten Fällen eine geringere Toxizität der Chemotherapie gefunden. Dennoch, so die Autor*innen, sei auch hier aufgrund von Mängeln in der methodischen Qualität der Studien die Evidenz gering, dass die Misteltherapie die therapiebedingten Nebenwirkungen verbessere. 

    Die Autor*innen schlussfolgern, dass die gründliche Durchsicht der Literatur hinsichtlich der Lebensqualität und der Verringerung der therapieassoziierten Nebenwirkungen das Verschreiben von Mistelpräparaten an Krebspatienten nicht rechtfertige.

    Kommentar: Obwohl in 14 Studien eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, in zwei Studien ein positiver Trend und nur in einer Studie kein Effekt nachgewiesen wurde, kommen die Autor*innen zu dem Schluss, dass eine Misteltherapie keinen Einfluss auf die Lebensqualität habe. Dies liegt darin begründet, dass die Autor*innen nur Studien zulassen, die gemäß dem Jadad-Score als qualitativ hochwertig eingestuft werden können.

    Auch die Studie von Steuer-Vogt et al. 2006 [278] zum Einsatz eines phytotherapeutischen Mistelpräparates (Eurixor®, inzwischen außer Handel) bei Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren, die von den Autor*innen als die qualitativ hochwertigste angesehen wurde und keine Verbesserung der Lebensqualität ergab, war nicht verblindet und kommt somit nach dem Jadad-Score ebenfalls nur auf maximal 3 Punkte. Warum sich die Autor*innen nur auf diese eine Studie im Resümee stützen, ist nicht nachvollziehbar. 

    Weiterhin weisen die Autor*innen auf Schwächen ihrer eigenen systematischen Übersichtsarbeit hin, da sie aufgrund der Heterogenität der analysierten randomisiert-kontrollierten Studien keine Metaanalyse in Bezug auf die Lebensqualität anfertigen konnten. Bereits 2012 haben Büssing et al. [75] jedoch eine Metaanalyse zur Lebensqualität mit additiver Misteltherapie veröffentlicht, die von Loef und Walach 2020 mit einer weiteren Metaanalyse zur Lebensqualität ergänzt wurde. 

    Aufgrund der angeführten Kriterien und der methodischen Einengung können aus der Arbeit von Freuding et al. keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen zum Einfluss der Misteltherapie auf die Lebensqualität und die therapiebedingten Nebenwirkungen gezogen werden.

     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Besteht eine Indikation für die Misteltherapie in der Behandlung von Cancer-related Fatigue und Insomnie bei Tumorpatient*innen? Ein Review

    Kröz et al. 2016 [82]

    Zusammenfassung: An einem tumorassoziierten Fatigue-Syndrom (Cancer-related Fatigue, CRF) leiden ca. 70 bis 90 Prozent aller Patient*innen, die eine Chemo- oder Strahlentherapie erhalten oder bei denen bereits Metastasen vorhanden sind. So persistiert die CRF bei 35 bis 40 Prozent der langzeitüberlebenden rezidivfreien Mammakarzinom-Patientinnen auch noch drei Jahre nach Beendigung der onkologischen systemischen Therapie. 

    Um den Einfluss einer Misteltherapie auf die CRF zu evaluieren, wurden in dieser Übersichtsarbeit die verfügbaren Publikationen in PubMed überprüft (68 Artikel zu „mistletoe and quality of life“ und 13 zu „mistletoe and fatigue“). Insgesamt fanden sich zehn randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs), die eine Misteltherapie bezüglich Fatigue, Müdigkeit und ähnlicher Kriterien oder bezüglich Insomnie und Schlafqualität prüften. Die zehn Studien basierten auf unterschiedlichen Fragebögen (sieben Mal „EORTC QLQ-C30“-Fragebogen, einmal „Global Quality of Life“-Skala, GLQ, einmal GLQ und „FACT-G“-Fragebogen, einmal „Traditional Chinese Medicine“-Skala, TCM). 

    Vier Studien erfolgten zum Mamma-Karzinom, jeweils eine zum nicht-kleinzelligen Lungen-Karzinom (NSCLC), Pankreas-Karzinom, Osteosarkom, Magen-Karzinom und zu Kopf-Hals-Tumoren. In einer Publikation wurden Patient*innen mit Mamma-Karzinom, NSCLC oder Ovarialkarzinom untersucht. Alle Studien wurden mit Einzel-Item- oder Drei-Item-Skalen durchgeführt, welche jedoch die Goldstandardkriterien zur Messung der Cancer-related Fatigue oder der Insomnie nicht erfüllten. 

    In sechs von zehn Studien konnte die Misteltherapie Fatigue oder Müdigkeit, und in sechs von neun Studien Schlafstörungen signifikant reduzieren. Bisher existiert jedoch keine klinische Studie, bei der die Behandlung von CRF mit einer Misteltherapie das primäre Studienziel darstellt. 

    Kommentar: In diesem Review wurde die Literaturrecherche in einer Literaturdatenbank (PubMed) durchgeführt. Es handelt sich um eine Übersichtsarbeit speziell zu CRF und deren Erfassungsmethoden. CRF und Schlaflosigkeit wurden deskriptiv ausgewertet, da sie nicht primärer Endpunkt waren. 

    Das Review fasst zusammen, dass die Misteltherapie dazu beitragen kann, die Fatigue-Symptomatik zu bessern. Dies kann auch für Schlafstörungen bei Tumorpatient*innen, die eine Chemotherapie erhielten, gelten.

     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Lebensqualität und damit verwandte Parameter bei Tumorpatient*innen, die mit Mistelextrakt (Iscador®) behandelt wurden: eine Metaanalyse

    Büssing et al. 2012 [75]

    Zusammenfassung: Ziel dieser Metaanalyse war es, den Einfluss des Mistelextraktes Iscador® auf die Lebensqualität von Tumorpatient*innen zu untersuchen. Dazu wurden u.a. die Datenbanken PubMed/Medline, Embase, CAMbase, Cochrane Library nach kontrollierten klinischen Studien durchsucht. Die Auswertung der Ergebnisse entsprach den MOOSE- und QUOROM-Richtlinien. 

    Die Lebensqualität-assoziierten Ergebnisse wurden in standardisierte Mittelwertdifferenzen (SMD) und deren Standardabweichungen umgerechnet. Effektgrößen < 0,5 wiesen auf einen kleinen und > 0,8 auf einen großen Einfluss der Misteltherapie hin. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde mit Hilfe des χ2-Tests und dem I2-Koeffizienten bewertet. Die Gesamteinschätzung des Behandlungseffekts wurde durch ein Zufallseffektmodell (Random-Effekt-Modell) ermittelt.

    In die Metaanalyse aufgenommen wurden 13 prospektiv-kontrollierte Studien (9 randomisiert, 4 nicht-randomisiert) mit 741 Patient*innen in der Kontroll- und 734 in der Mistelgruppe. Die Bewertung der Studien erfolgte gemäß dem Jadad-Score (Verblindung, Randomisation, Dropouts). In allen Studien gab es positive Effekte zugunsten der Misteltherapie. 

    Die Variabilität der Studienergebnisse war moderat (I2 = 42,1%). Ein Zufallseffektmodell (Random-Effekt-Modell) schätzte den Gesamtbehandlungseffekt für die standardisierte Mittelwertdifferenz SMD = 0,56 (CI: 0,41 bis 0,71, p < 0,0001), was auf einen moderaten Effekt hinweist. 

    Bei der multivariaten Metaregressionsanalyse waren weder die Tumorlokalisation noch das Studiendesign signifikant mit einem besseren oder schlechteren Ergebnis assoziiert.

    Kommentar: Die methodische Qualität der in die Analyse eingeschlossenen Studien zur klinischen Wirksamkeit von Mistelextrakten hat sich zunehmend verbessert. Zum Beispiel waren alle Studien prospektiv ausgerichtet, randomisiert und hatten ein paralleles Gruppendesign. Dennoch gibt es weitere Herausforderungen für qualitativ hochwertige Studiendesigns. 

    Alle analysierten Studien weisen darauf hin, dass die Behandlung mit dem Mistelpräparat Iscador® positive Kurzzeiteffekte auf Lebensqualitäts-assoziierte Parameter und die psychosomatische Selbstregulation hat. 

     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Einfluss von Viscum album-Extrakten (Europäische Mistel) auf die Lebensqualität von Tumorpatient*innen: eine systematische Übersicht über kontrollierte klinische Studien

    Kienle und Kiene 2010 [265]

    Zusammenfassung: Ziel dieses Übersichtsartikels war die Auswertung kontrollierter klinischer Studien zur Wirksamkeit und Effektivität von Viscum album-Extrakten in Bezug auf die Lebensqualität (LQ) von Tumorpatient*innen. Durchsucht wurden u.a. die Datenbanken AMED, BIOSIS Previews, CAMbase, Cochrane Library, Embase, Medline/Premedline, NLM Gateway. Es erfolgte eine kriteriengestützte Bewertung der methodologischen Studienqualität. 

    Insgesamt fanden sie 26 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) inklusive vier Doppelblind-Studien mit 3.058 Patient*innen und 10 nichtrandomisiert-kontrollierte Studien mit 4.996 Patient*innen. Die Misteltherapie erfolgte bei Patient*innen mit Mamma-Karzinom (15 Studien), Ovarial-Karzinom (4 Studien), Zervix-Karzinom (2 Studien), Uterus-Karzinom (2 Studien), Kolorektal-Karzinom (3 Studien), Pankreas-Karzinom (1 Studie) und Lungen-Karzinom (3 Studien), gastrointestinalen (2 Studien) und Kopf-Hals-Tumoren (2 Studien), Melanom (2 Studien), Gliom (1 Studie), Osteosarkom (1 Studie), malignen Pleuraergüssen (1 Studie) sowie nicht näher spezifizierten Tumorentitäten (1 Studie). Die Stadien reichten vom Frühstadium bis zur fortgeschrittenen Erkrankung. Die methodische Qualität der 26 Studien war unterschiedlich. 

    Von den 26 RCTs ergaben 22 Studien eine Verbesserung der Lebensqualität durch Mistelextrakte. In keiner Studie fand sich ein Nachteil für die Misteltherapie. Bei den nicht-RCTs wurde in allen Studien über eine bessere Lebensqualität infolge der Misteltherapie berichtet. Von den vier doppelblinden RCTs wurde in drei Studien ein signifikanter Vorteil festgestellt, während eine kleine Pilotstudie keinen Unterschied aufwies.

    Kommentar: In den meisten der hier untersuchten Studien wirkte sich eine Misteltherapie positiv auf die Lebensqualität von Tumorpatient*innen aus. Der Vorteil zeigte sich bei der Anwendung von Mistelpräparaten in Kombination mit Chemotherapie, Bestrahlung und/oder Operation – hier zeigte sich eine bessere Verträglichkeit der Tumortherapien. 

    Die meisten positiven Ergebnisse wurden bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom erzielt, während eine Studie bei Kopf-Hals-Tumoren keinen Nutzen für die Misteltherapie erbrachte. 

    In einigen der neueren Studien war die Durchführung gut, bei anderen gab es methodische Schwächen. So wurden teilweise Mehrfachvergleiche durchgeführt, ohne das primäre Zielkriterium zu definieren, oder ohne eine statistische Anpassung bei Mehrfachtestungen vorzunehmen. Obwohl diese Praxis auch in vielen konventionellen Krebsstudien zur Untersuchung der Lebensqualität üblich ist, erschwert dies die Unterscheidung zwischen positiven Ergebnissen und reinen Zufallseffekten.

     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Überleben von Tumorpatient*innen, die mit Mistelextrakt (Iscador®) behandelt wurden: eine systematische Literaturübersicht

    Ostermann et al. 2009 [111]

    Zusammenfassung: Ziel dieses Übersichtsartikels war es, anhand von kontrollierten klinischen Studien die Wirksamkeit des Mistelpräparates Iscador® bei Tumorpatient*innen im Hinblick auf das Überleben zu untersuchen. Dazu wurden mehrere Datenbanken wie CAMbase, Cochrane Library, Excerpta Medica Database (Embase), DIMDI und Pubmed/Medline durchsucht. Die methodische Qualität der Studien wurde anhand einer Checkliste bewertet, die auch den Jadad-Score und die MOOSE-Guidelines berücksichtigte. 

    Es fanden sich 49 Publikationen zum Einfluss der Misteltherapie mit Iscador® auf das Überleben von Tumorpatient*innen, die die genannten Qualitätskriterien erfüllten. Davon lieferten 41 Strata aus 22 Studien genügend Daten, um die Hazard Ratios (HR) und ihre Standardabweichungen (Iscador® versus keine zusätzliche Behandlung) zu ermitteln. 

    Zwölf Studien waren prospektiv angelegt, fünf davon waren randomisiert, und zehn hatten ein Matched-Pair-Design. Die Misteltherapie erfolgte bei Patient*innen mit Blasen-Karzinom (1 Studie), Mamma-Karzinom (11 Studien), Zervix-, Uterus- und Ovarial-Karzinom (13 Studien), Kolorektal-Karzinom (4 Studien), Magen- und Pankreas-Karzinom (3 Studien), Lungen-Karzinom (5 Studien), Melanom (7 Studien), und verschiedenen, nicht näher spezifizierten Tumorentitäten (1 Studie).

    Die Randomisierung und das Allocation Concealment (verdeckte Zuteilung) wurden gemäß den Cochrane-Richtlinien bewertet. Der Zusammenhang zwischen Studiengröße und Studienergebnissen wurde in Trichterdiagrammen (Funnel-Plots) grafisch dargestellt. 

    Die Mehrheit der Studien zeigte positive Effekte einer Misteltherapie auf die Überlebenszeit. Die Heterogenität der Studienergebnisse war moderat (I2 = 38.3%, p < 0,0001), die Funnel-Plots waren aber deutlich verzerrt, was auf einen Publikationsbias hindeuten könnte. Die Verzerrung im Funnel-Plot kann jedoch auch daher rühren, dass im Laufe der Zeit Studien mit denjenigen Tumorentitäten wiederholt wurden, die vorher erfolgreich abgeschnitten hatten. 

    Das für die Metaanalyse eingesetzte Zufallseffektmodell (Random-Effekt-Modell) schätzte das allgemeine Hazard Ratio auf HR = 0,59 (CI 0,53 bis 0,66, p < 0,0001). Eine einfache Metaregression ergab ein geschätztes HR von 0,74 (CI: 0,66 bis 0,82, p < 0,0001). 

    Bei der multivariaten Metaregressionsanalyse war die Tumorlokalisation nicht signifikant mit einem besseren oder schlechteren Studienergebnis assoziiert, aber Studien zum Lungenkarzinom zeigten ein etwas besseres Ergebnis als andere Tumorentitäten (Verhältnis der HRs: 0,56, CI: 0,00 bis 1,10, p = 0,095). In randomisierten Studien waren die Effekte auf die Überlebenszeit geringer als in nicht-randomisierten Studien (Verhältnis der HRs: 1,24, CI: 0,79 bis 1,92, p = 0,35), und Matched-Pair-Studien lieferten signifikant bessere Ergebnisse als andere Studien (Verhältnis der HRs: 0,33; CI: 0,17 bis 0,65, p = 0,0012).

    Kommentar: Die Analyse dieser klinischen Studien zeigte, dass eine adjuvante Misteltherapie mit einer längeren Überlebenszeit korrelierte. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass die gepoolten Schätzungen auf heterogenen Daten beruhen, obwohl die Schätzung von I2 = 38,3% unter der von Higgins & Thompson empfohlenen kritischen Grenze von 0,5 lag. Da das Langzeitüberleben per Definition aber nur aus Studien gewonnen werden kann, die mehrere Jahre zurückliegen, mussten auch ältere Studien aufgenommen werden. 

    Andererseits legt eine stratifizierte Analyse jedoch nahe, dass das Anfangsjahr der Studie keinen Einfluss auf die Schätzungen des gepoolten Effekts hatte. Trotz dieser Einschränkungen wurden in den Studien positive Effekte einer Misteltherapie auf die Überlebenszeit von Tumorpatienten festgestellt.

     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

    Viscum album-Extrakte beim Mammakarzinom und anderen gynäkologischen Tumorerkrankungen: ein systematischer Überblick über die klinische und präklinische Forschung

    Kienle et al. 2009 [9]

    Zusammenfassung: Ziel dieser Übersichtsarbeit war es, die präklinischen (auf diese wird hier nicht eingegangen) und klinischen Studien zu extrahieren, in denen der Einfluss der Misteltherapie bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom oder anderen gynäkologischen Tumoren untersucht wurde. Dazu wurden mehrere Datenbanken wie AMED, Biosis Previews, Cochrane Library, Embase, Medline/Premedline, NLM Gateway seit ihrer Einführung bis Dezember 2008 systematisch durchsucht und eine kriteriengestützte Bewertung der methodologischen Studienqualität vorgenommen. 

    In diese Übersicht konnten 46 Studien aufgenommen werden: 19 randomisiert-kontrollierte Studien (RCTs) mit 2.420 Patientinnen, 16 nichtrandomisiert-kontrollierte Studien mit 6.399 Patientinnen und 11 einarmige prospektive Kohortenstudien mit 1.130 Patientinnen. Die untersuchten Tumorentitäten waren Mamma-Karzinom (n = 20), Uterus-Karzinom (n = 4), Ovarial-Karzinom (n = 6), Zervix-Karzinom (n = 4) und Genitalkarzinome (n = 1). Die Stadien reichten vom Frühstadium bis zur fortgeschrittenen Erkrankung. 

    Zielparameter waren Überleben (22 Studien), Tumorremission, Rezidiv oder Zeit bis zum Rezidiv oder Metastasen (8 Studien), Pleurodese (1 Studie), Lebensqualität oder Krankheitsbewältigung (11 Studien) bzw. Lebensqualität oder Verträglichkeit der Kombination mit Chemo- bzw. Strahlentherapie oder Operation (13 Studien). 

    Bei vier Studien handelte es sich um Doppelblind-Studien. Acht RCTs und acht nicht-RCTs entstammten aus der gleichen großen epidemiologischen Kohortenstudie. Die methodische Qualität der analysierten Studien war unterschiedlich. 

    Von den neun RCTs und 13 nicht-RCTs zum Einfluss auf die Überlebenszeit zeigten 12 (4 RCTs und 8 nicht-RCTs) einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil, die anderen zehn wiesen einen Trend oder keinen Unterschied auf. Von den drei RCTs und sechs nicht-RCTs zur Untersuchung des Tumorverhaltens (Remission oder Zeit bis zum Rezidiv) wurde in drei Studien (2 RCT, 1 Nicht-RCT) über einen statistisch signifikanten Nutzen berichtet. 

    Bei dem Einfluss der Misteltherapie auf die Lebensqualität und Verträglichkeit von Chemo- und/oder Strahlentherapie oder Operation wurden von den 15 RCTs und 9 nicht-RCTs insgesamt 21 Studien mit einem statistisch signifikanten positiven Ergebnis gefunden. 

    Kommentar: Diese Übersichtsarbeit ist die erste, die den Einfluss der Misteltherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinomen oder anderen gynäkologischen Tumoren untersucht hat. Dabei zeigte sich  eine deutliche Heterogenität in Bezug auf Therapie, Patientinnencharakteristika, klinische Diagnose, Endergebnisse, Studiendesign, methodische Qualität und mögliche positive oder negative Verzerrungen. 

    Die Studien, die sich mit der Lebensqualität und den Auswirkungen auf die Verträglichkeit der konventionellen Therapien beschäftigten, lieferten die konsistentesten Ergebnisse. 

    Hinsichtlich des Überlebens war die Evidenz weniger schlüssig. Die meisten RCTs hatten eine sehr kleine Stichprobengröße und acht von neun der RCTs waren in eine (große) Kohortenstudie eingebettet.

     

    Letzte Aktualisierung: 29. April 2020/AB

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