Die Zusammensetzung von Mistelextrakten

Die biologischen und pharmakologischen Wirkungen der Mistelinhaltsstoffe wurden umfangreich analysiert (Übersicht siehe [174, 175]), und es konnten – teilweise schon Mitte des vorigen Jahrhunderts – sehr viele verschiedene pharmakologisch aktive Bestandteile isoliert werden, wie z.B. Mistellektine (ML I, II, III) [186], Viscotoxine [187], Kuttan’sche Peptide [188], Oligo- und Polysaccharide [189, 190, 191], Lipide [192], Flavonoide [191], Thiole [193], Pflanzensäuren, Phytosterole und Sterine, Phenylpropane, Lignane, Alkaloide, Mineralstoffe, Spurenelemente sowie diverse andere Proteine [174, 175, 194, 195, 196] und zum Teil Triterpene [192, 197]. Der Gehalt der verschiedenen Inhaltsstoffe variiert in Abhängigkeit von Jahreszeit, Entwicklungsstand der Pflanze, Erntezeitpunkt, Standort und Wirtsbaum [198].

In Mistelgesamtextrakten ist also eine Vielzahl von verschiedenen Inhaltsstoffen mit unterschiedlichen Wirkprofilen nachweisbar, die nur in der Summe ihre komplexen und systemübergreifenden Wirkungen mit agonistischen/antagonistischen und synergistischen bzw. ko-stimulatorischen Effekten entfalten können. Somit können die Wirkungen nicht auf einzelne Inhaltsstoffe reduziert werden, sondern vor allem im Gesamtextrakt entfaltet sich die volle Wirkung der Mistelinhaltsstoffe.

Um die jahreszeitlichen Konzentrationsunterschiede der verschiedenen Inhaltsstoffe berücksichtigen zu können, werden für die Herstellung der anthroposophischen Mistelpräparate die Misteln – streng nach Wirtsbaum getrennt – in der Regel zweimal im Jahr, nämlich zur Sommer- und Wintersonnenwende geerntet und die Extrakte dann in einem spezifischen Maschinenprozess miteinander vermischt.

Letzte Aktualisierung: 27. Februar 2023/AT1

Derzeit am besten erforscht sind Struktur, Wirkprofil und Wirkmechanismen der Mistellektine, insbesondere von ML I. Bei den Mistellektinen handelt es sich um Glykoproteine mit einem in Abhängigkeit vom Wirtsbaum und Erntezeitpunkt 4- bis 12-prozentigen Kohlenhydratanteil, deren Spezifikum es ist, Zellen zu agglutinieren und bestimmte Zucker hochspezifisch zu erkennen und zu binden. Als Monomere haben sie ein Molekulargewicht zwischen 50 und 63 kDa. Sie bestehen aus einer toxischen A-Kette (29 kDa, 254 Aminosäuren) mit enzymatischen Eigenschaften und einer kohlenhydratbindenden B-Kette (34 kDa, 264 Aminosäuren), die über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind.

Anhand der Zuckerspezifität und ihres Molekulargewichts lassen sich die drei verschiedenen Mistellektine ML I, ML II und ML III unterscheiden. ML I bindet spezifisch an D-Galaktose, ML II an D-Galaktose und N-Acetyl-Galaktosamin und ML III an N-Acetyl-Galaktosamin. Innerhalb der Zelle kommt es während des Molekültransportes zur Reduktion der die A- und B-Untereinheit verbindenden Disulfidbrücke, sodass die beiden Untereinheiten dissoziieren. Die freie A-Untereinheit des Mistellektins wird als potentes Ribosomen-inaktivierendes Protein im Zytosol wirksam, sodass die Proteinbiosynthese irreversibel inhibiert und folglich die Apoptose eingeleitet wird. Die Mistellektine I, II und III gehören somit zu den Typ 2 Ribosomen-inhibierenden Proteinen [175, 193, 199, 200, 201, 202, 203].

Nur etwa 1% der Mistelproteine sind Mistellektine. Dabei unterliegt der Lektingehalt großen Schwankungen und ist besonders vom Wirtsbaum und der Jahreszeit abhängig. Besonders lektinreich sind Eichen-, Pappel- und Apfelbaummisteln, wobei ML I hier deutlich überwiegt. Kiefernmisteln enthalten wesentlich weniger Lektine und vorwiegend ML III und so gut wie kein ML I. Weiterhin enthält die Mistel im Winter erheblich größere Mistellektinmengen als im Sommer, die sich hauptsächlich im Zentrum des Mistelbusches und im Senker befinden  [177, 204].

Obwohl die Lektine nur in geringer Konzentration in Mistelextrakten enthalten sind, ist ihre pharmakologische Aktivität ein wichtiger Faktor für die Wirksamkeit von Mistelpräparaten. Die antitumoralen Wirkungen der Mistellektine wurden bereits in den 1970er Jahren des letzten Jahrhunderts nachgewiesen und seitdem in einer Vielzahl von in vitro-Experimenten untersucht. Dabei zeigte sich, dass Mistellektine zum einen über eine direkte Schädigung der Tumorzellen wirken und zum anderen indirekt über die Stimulation immunologischer Prozesse.

Die direkte Zytotoxizität beruht vor allem auf der Hemmung der Proteinsynthese und der Induktion des programmierten Zelltods, der Apoptose. Die Aktivierung des Immunsystems zeigt sich unter anderem darin, dass die Anzahl und Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und T-Helferzellen (Th-Zellen) gesteigert, beta-Endorphin freigesetzt, die Progredienz vermindert und die Nebenwirkungen der herkömmlichen Krebstherapien gemildert werden. Auch ein erhöhter Aktivitätszustand der lymphatischen Zellen, eine signifikante Steigerung der Zytokine IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-gamma und TNF-alpha im Serum, eine vermehrte Phagozytose-Aktivität sowie eine Erhöhung des oxidativen Bursts sind bei einer Behandlung mit Mistellektinen zu verzeichnen. Ebenso konnte ein Schutz der zellulären DNA gegenüber Methylierungsprozessen beobachtet werden [175, 201, 202].

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Viscotoxine gehören neben den Lektinen zu den pharmakologisch wichtigen, misteltypischen Inhaltsstoffen. Es sind niedermolekulare, hitzeresistente, stark basische Polypeptide, die aus 46 Aminosäuren bestehen und ein Molekulargewicht von etwa 5 kDa aufweisen. Drei Disulfidbrücken sind für die hohe Stabilität der Viscotoxine verantwortlich.

Wegen ihres hohen Cysteingehaltes werden sie in die Gruppe der Thionine eingeteilt, von denen die Isoformen Viscotoxin A1, A2, A3, B und 1-PS bekannt sind [174, 200, 202, 204, 205, 206, 207, 208].

Ebenso wie bei den Lektinen, ist auch der Gehalt an Viscotoxinen vom Erntezeitpunkt und Wirtsbaum abhängig. So enthalten Misteln verschiedener Wirtsbäume unterschiedliche Mengen an Viscotoxinen, die vor allem in ganz jungen Blättern, Stängeln und blütentragenden Kurztrieben (einschließlich der Beeren), also in der Peripherie der Pflanze anzutreffen sind. Der Senker enthält keine Viscotoxine. Im Juni ist der Viscotoxingehalt am höchsten. Somit verhalten sich die Viscotoxine genau gegenläufig zu den Mistellektinen [198].

Die Wirkung der Viscotoxine ist weniger gut erforscht als die der Lektine. Bekannt ist, dass sie ebenso wie die Mistellektine immunogen wirken und dass sie nach wiederholter Exposition anti-Viscotoxin-Antikörper induzieren. Ebenso konnte eine zytotoxische Wirkung nachgewiesen werden, die jedoch im Unterschied zu den Mistellektinen durch eine rasche Lyse der Zellmembran, also durch eine Nekrose bedingt ist [174, 204]. Ihre toxischen Wirkungen werden vermutlich durch Bindung der Thionine an Membranphospholipide und anschließende Porenbildung und Zellwandschädigung hervorgerufen.

Die verschiedenen Viscotoxine unterscheiden sich in ihrer Zytotoxizität erheblich. So weisen die Viscotoxine A3 und 1-PS die stärkste Zytotoxizität auf, im Gegensatz zu Viscotoxin B, das nur etwa 1/15 der zytotoxischen Wirkung der Viscotoxine A3 und 1-PS entfaltet.

Viscotoxine steigern auch die Aktivität der zytotoxischen T-Zellen und Granulozyten (respiratorischer Burst, Phagozytose), sodass deutlich besser Bakterien und vermutlich auch Tumorzellen vernichtet werden können. Sie hemmen die RNA-, DNA- und Proteinsynthese, steigern die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen und bewirken eine Freisetzung von IL-6  [174, 175, 202, 209].

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Kuttan´sche Peptide sind niedermolekulare, hitzestabile Peptide mit einem Molekulargewicht von etwa 5 kDa, die einige Eigenschaften von den Viscotoxinen aufweisen. Die Moleküle zeigen zytotoxische und immumodulierende Wirkungen, in Tierversuchen konnte bei lokaler Applikation auch eine antitumorale Wirkung festgestellt werden [188].

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Oligo- und Polysaccharide sind ebenfalls in der Mistelpflanze enthalten, deren Gehalt auch jahreszeitlichen Schwankungen unterliegt. Bei den Polysacchariden handelt es sich um hochmolekulare Zuckerpolymere, die aus Monosacchariden aufgebaut sind und an die auch Proteine gebunden sein können.

Sowohl die in der Mistel enthaltenen Poly- als auch Oligosaccharide sind immunologisch aktive und antitumoral wirksame Substanzen. In Tierversuchen schützten Mistel-Polysaccharide vor Strahlenschäden, und auch die Überlebenszeit von gammabestrahlten Mäusen wurde deutlich verbessert. Es wird vermutet, dass durch die Bindung der Polysaccharide an Mistellektine deren Wirkung moduliert und möglicherweise eine Stabilisierung der Lektine im Mistelgesamtextrakt bewirkt werden kann [175, 191, 202]. 

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In der Mistelpflanze lassen sich eine Reihe verschiedener Flavonoidderivate nachweisen, insbesondere Quercetin und Quercetinmethylester, die meist in glykosilierter Form vorliegen. Diese induzieren in verschiedenen Zellkulturmodellen die Apoptose und weisen Radikalfängereigenschaften auf [175, 191, 202].

Letzte Aktualisierung: 27. Februar 20203AT1

Mistelextrakte enthalten eine hohe Konzentration an Thiolen wie beispielsweise Glutathion, die ebenfalls gute Radikalfängereigenschaften aufweisen.

Darüber hinaus wird die Aktivität der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), dem Schlüsselenzym der DNA-Reparaturvorgänge, entscheidend durch den Gehalt an Thiolen beeinflusst. Das antioxidative Potential dieser Substanzen könnte dabei zur Gesamtwirkung der Mistel beitragen [193].

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Triterpene wurden schon sehr früh als Bestandteile der Mistel entdeckt, fanden aber erst Anfang des 21. Jahrhunderts wegen ihrer antitumoralen Wirksamkeit zunehmende Aufmerksamkeit [192]. Unter sieben in der Mistelpflanze identifizierten Triterpenen ist Oleanolsäure mit Konzentrationen von bis zu 3 Prozent des Trockengewichts die vorherrschende Vertreterin. Sowohl für Oleanolsäure als auch für weitere aus der Mistel isolierte pentazyklische Triterpene wie Betulin- und Ursolsäure konnten antiproliferative und Apoptose-induzierende Wirkungen nachgewiesen werden [192, 197].

In wässrigen Mistelextrakten, die bisher nur als Arzneimittel erhältlich sind, lassen sich allerdings nur geringe Mengen an Triterpenen nachweisen. Es gibt aber pharmazeutische Neuentwicklungen zur Nutzung dieser leimartigen Substanzen als Salbe für die topische Behandlung von Läsionen, von der eine gute Hautverträglichkeit sowie günstige Wirkungen bei Basalzell-Karzinomen, Geschwüren, Brandwunden sowie ein granulationsfördernder Effekt beschrieben wurden [210].

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