Meta-análises e revisões sistemáticas

Existem várias meta-análises e revisões sistemáticas (6, 9, 75, 82, 111, 124, 128, 256, 260, 261, 262, 263, 265, 267, 268, 271, 274, 277, 279, 280, 281, 282)  sobre terapia com viscum em doenças oncológicas aplicando diferentes métodos sistemáticos.

Algumas dessas revisões já foram publicadas antes de 1996  (267, 271, 282) ou se relacionam com preparações de viscum padronizadas com lectina I, ou seja, preparações fitoterápicas de viscum (277). ). Essas e as revisões sobre estimulação imunológica, tolerabilidade, determinação de dose ou outras indicações além do câncer não são analisadas aqui.

A seguir, as revisões e meta-análises são discutidas sequencialmente, seguindo a data de sua publicação. As publicações mais recentes estão sempre no topo da lista:

• Hofinger at al. 2024: Avaliação sistemática da influência da qualidade dos estudos sobre viscum álbum no tratamento do câncer nos resultados de uma meta-análise sobre a sobrevida global
• Loef et al. 2023: Qualidade de vida em pacientes com câncer de mama tratados com extratos de viscum: uma revisão sistemática e meta-análise
• Loef und Wallach 2022: Sobrevivência de pacientes com câncer tratados com extratos de viscum não fermentados: uma revisão sistemática e meta-análise
• Pelzer et al. 2022: Fadiga relacionada ao câncer em pacientes tratados com extratos de viscum: uma revisão sistemática e meta-análise
• Loef und Walach 2020: Qualidade de vida em pacientes com câncer tratados com viscum: uma revisão sistemática e meta-análise
• Ostermann et al. 2020: Uma revisão sistemática e meta-análise sobre a sobrevivência de pacientes com câncer tratados com uma preparação de viscum (Iscador): uma atualização das descobertas
• Freuding et al. 2019: Viscum no tratamento oncológico: uma revisão sistemática; Parte 1: Sobrevida e segurança
• Freuding et al. 2019: Viscum no tratamento oncológico: uma revisão sistemática; Parte 2: Qualidade de vida e toxicidade do tratamento do câncer
• Kröz et al. 2016: Existe uma indicação para terapia com viscum no tratamento de fadiga e insônia relacionadas ao câncer em pacientes oncológicos? Uma revisão
• Büssing et al. 2012: Qualidade de vida e dimensões relacionadas em pacientes com câncer tratados com extrato de viscum (Iscador): uma meta-análise
• Kienle und Kiene 2010: Influência de extratos de Viscum album (viscum europeu) na qualidade de vida em pacientes com câncer: uma revisão sistemática de estudos clínicos controlados
• Ostermann et al. 2009: Sobrevivência de pacientes com câncer tratados com extrato de viscum (Iscador): uma revisão sistemática da literatura
• Kienle et al. 2009: Extratos de Viscum album em câncer de mama e tumores ginecológicos: uma revisão sistemática de pesquisas clínicas e pré-clínicas
• Horneber et al. 2008:: Terapia com viscum em oncologia – uma revisão Cochrane
• Kienle und Kiene 2007:Terapia complementar do câncer: uma revisão sistemática de ensaios clínicos prospectivos sobre extratos antroposóficos de viscum
• Lange-Lindberg et al. 2006:Terapia com viscum como tratamento adjuvante para reduzir a toxicidade da quimioterapia de doenças malignas (relatório DIMDI HTA)

Devido às reações locais esperadas, é difícil ou quase impossível conduzir ensaios cegos com extratos de viscum. Isso geralmente impacta na tendência dos estudos sobre viscum álbum serem classificados com menor pontuação em todas as avaliações oficiais de estudos, uma vez que a avaliação dos estudos é baseada no Jadad Score, que concede os seguintes pontos de qualidade:

• Estudos com extratos de viscum que não foram cegos devido às dificuldades mencionadas acima são rebaixados em dois pontos na avaliação de qualidade.
• Um total de menos de 3 pontos indica um risco relevante de viés no estudo.
• Alguns estudos randomizados sobre a terapia com viscum no passado não atingiram o número necessário de pacientes.

Para uma melhor avaliação da relevância dos estudos com extratos de viscum, as análises de Davies et al. 2017 [259] e Naci et al. 2019  [272] sobre a aprovação de medicamentos contra o câncer pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) devem ser consultadas. A análise transversal de Naci et al. foi resumida no periódico Deutsches Ärzteblatt sob o título “Estudos sobre novos medicamentos contra o câncer frequentemente propensos a erros” [258]. Se essas avaliações de qualidade forem comparadas com aquelas de estudos sobre terapia com viscum, a qualidade desses estudos pode frequentemente ser classificada como equivalente a estudos com medicamentos convencionais contra o câncer.

Hofinger et al. 2024 [338]

Resumo: O objetivo desta análise foi avaliar a influência da inclusão ou exclusão de estudos de qualidade metodológica diferente nos resultados de uma meta-análise sobre a eficácia da terapia com viscum na sobrevida global. Para este propósito, os bancos de dados Medline, Embase, CENTRAL, PsycINFO, CINAHL e Web of Science foram sistematicamente rastreados e as listas de referências de meta-análises publicadas anteriormente foram examinadas para publicações relevantes. Uma meta-análise com um modelo de efeitos aleatórios e agrupamento foi realizada. O risco de viés dentro dos estudos foi avaliado usando as ferramentas Cochrane "Risk of Bias" ROB 2.0 e ROBINS-I.

Um total de 28 publicações com 28.298 pacientes foram incluídas na análise quantitativa. No geral, um benefício significativo de sobrevida foi encontrado em pacientes que receberam terapia com viscum (HR geral = 0,61 com IC de 95% [0,53; 0,7]), o que corresponde aos resultados da meta-análise de Ostermann et al. 2020 [256]. A heterogeneidade dos resultados do estudo foi considerável (I2 = 72%, p do teste Chi2 < 0,01) e a variância entre os estudos (τ2) foi de 0,1202.

Trinta e quatro análises de meta e subgrupos foram conduzidas. As análises de subgrupos em relação ao risco de viés mostraram um benefício de sobrevivência significativo de 34% (HR = 0,66; IC [0,55; 0,80]) para a terapia com viscum em estudos randomizados com alto risco de viés, enquanto o benefício de sobrevida não foi significativo para estudos randomizados com baixo risco de viés (HR = 0,78; IC [0,30; 2,00]). As análises de subgrupos em relação ao risco de viés para estudos não randomizados com risco moderado, alto ou crítico de viés mostraram benefícios significativos de sobrevivência da terapia com viscum de 65% (HR = 0,35; IC de 95% [0,24; 0,50]), 39% (HR = 0,61; IC [0,50; 0,73]) e 50% (HR = 0,50; IC [0,39; 0,66]).

As análises de subgrupos referentes às seguintes variáveis ​​contextuais foram amplamente consistentes com os resultados da meta-análise total e mostraram um benefício significativo de sobrevida para pacientes recebendo terapia com viscum: Uso de uma taxa de risco, descrição da população total, subdivisão por preparação de viscum, tipo de tumor, estágio do tumor, estudos completos e publicados, qualidade do estudo, risco geral de viés, status da intervenção, cronograma do estudo, tratamento do grupo de controle, informações sobre desistências, estágios avançados do tumor, estágios do tumor agrupados por risco de viés, câncer de mama, tumores ginecológicos, tumores gastrointestinais e o momento em que a terapia com viscum foi realizada.

Comentário: O resultado da meta-análise total mostra um benefício significativo de sobrevida em pacientes com câncer recebendo terapia com viscum. É notável que de um total de 23 meta-análises apresentadas, 21 concordam com o resultado geral positivo. Os autores concluem que uma meta-análise não é apropriada se houver apenas alguns estudos com baixo risco de viés e baixa heterogeneidade disponíveis. Eles também concluem que estudos com maior qualidade metodológica não forneceriam resultados significativos a favor da terapia com viscum em relação à sobrevida global. Se essas suposições metodológicas de Hofinger et al. estão corretas em relação ao contexto de seus próprios resultados continua sendo assunto de discussão intensiva entre cientistas clínicos e especialistas estatísticos. Meta-análises e revisões sistemáticas são geralmente usadas para avaliar objetivamente resultados ponderados estatisticamente significativos (e divergentes) de estudos, levando em consideração a heterogeneidade e o risco de viés. No caso da terapia com viscum, um número mais do que suficiente de estudos está disponível para ilustrar as diferenças (ou similaridades) entre os estudos individuais usando cálculos meta-analíticos de acordo com os critérios Cochrane. Hofinger et al. com suas 23 meta-análises listadas também mostram esse impacto e, portanto, confirmam as revisões e meta-análises de Ostermann (256) e Loef e Walach (327). É importante ressaltar que as conclusões de Hofinger et al. são essencialmente baseadas em apenas duas das 23 meta-análises. Aqui, os autores sublinham a influência do aumento dos riscos de viés nos estudos sobre a declaração da eficácia da terapia com viscum. Eles não discutem os outros resultados das 21 meta-análises no apêndice eletrônico 4, de 22 páginas, que, além de exemplos em duas entidades tumorais, correlacionam-se positivamente com o resultado geral, ao qual Hofinger et al. atribuem um benefício significativo de sobrevida à terapia com viscum.

Loef et al. 2023 [329]

Resumo: Considerando que o tratamento oncológico padrão pode prejudicar gravemente a qualidade de vida de pacientes com câncer de mama, nesta revisão sistemática e meta-análise foi examinado se os extratos de viscum, que já estão listados em várias diretrizes de câncer, também podem melhorar a qualidade de vida.

Para este propósito, ensaios clínicos randomizados (ECRs) e estudos não randomizados de intervenção (ENRIs) foram incluídos para comparar a qualidade de vida de pacientes com câncer de mama tratados com terapias oncológicas padrão e extratos de viscum adicionais com grupos controle tratados apenas com terapias oncológicas padrão. Ambos os estudos sobre estágios de tumores metastáticos e não metastáticos foram considerados. Revisões sistemáticas anteriores e vários bancos de dados até janeiro de 2023 foram pesquisados e uma meta-análise foi realizada. O risco de viés foi avaliado usando RoB 2 e ROBINS-I de acordo com o Cochrane Handbook e a certeza da evidência foi avaliada usando GRADE.

Nove RCTs com 833 e sete NRSIs com 2831 pacientes foram incluídos. As mudanças na qualidade de vida antes e depois do tratamento resultaram em uma diferença média padronizada combinada para RCTs de SMD = 0,61 (IC de 95% 0,47-0,75; P < 0,0001) e para NRSIs retrospectivos de SMD = 0,46 (IC de 95% 0,10-0,82; P = 0,01). O risco de viés foi baixo a alto para os ECRs e muito alto para os ENRIs. A qualidade da evidência de acordo com o GRADE foi moderada para os ECRs e baixa para os ENRIs.

Até o momento, a análise é a primeira meta-análise com foco no efeito dos extratos de viscum em apenas um tipo de câncer. Um tamanho de efeito médio na qualidade de vida de pacientes com câncer de mama foi encontrado com baixa heterogeneidade entre os estudos, com um tamanho de efeito comparável ou maior do que outras intervenções, como atividade física.

Comentário: Os resultados indicam um efeito moderado clinicamente relevante dos extratos de viscum na qualidade de vida de pacientes com câncer de mama. As limitações da evidência incluem o risco de viés, que se deve principalmente à dificuldade ou falta de cegamento do uso dos extratos de viscum. O resultado deve ser confirmado por mais RCTs e estudos de dados do mundo real.

Loef und Walach 2022 [327]

Resumo: Como os extratos de viscum são disponibilizados por diferentes fabricantes e  processamento farmacêutico, por exemplo, fermentação ou não fermentação, esta meta-análise investigou o efeito de extratos de viscm não fermentados (Abnobaviscum, Helixor, Iscucin, Eurixor, Lektinol, Vysorel, Isorel, Cefalektin, Plenosol) na sobrevivência de pacientes com câncer.

Para este propósito, os bancos de dados Embase, CENTRAL, Europe PMC, Clinicaltrials.gov, Opengrey e Google Scholar foram pesquisados, e ensaios clínicos randomizados (ECRs) e estudos não randomizados de intervenção (ENRIs) de pacientes com câncer tratados com extratos de viscum não fermentados foram incluídos. O risco de viés foi avaliado para os ECRs usando a Cochrane Risk of Bias Tool 2 (ROB2) e para os ENRIs usando o Cochrane ROBINS-I, e uma meta-análise foi conduzida.

Onze ECRs e oito ENRIs atenderam aos critérios de inclusão e foram analisados ​​separadamente. Os estudos eram heterogêneos e seus ROB2 e ROBINS-I tinham risco moderado e alto de viés, respectivamente. Para os ECRs, a estimativa do efeito combinado de extratos de viscum não fermentados na sobrevida (razão de risco, HR) foi de 0,81 (IC de 95% 0,69-0,95, p = 0,01) quando os ECRs foram analisados ​​com um modelo de efeitos fixos. O índice de heterogeneidade correspondente (I2) foi de 0%, indicando heterogeneidade muito baixa. Para ENRIs, o tamanho do efeito combinado (HR) foi de 0,63 (IC de 95% 0,4-1,01, p = 0,05) e o índice de heterogeneidade (I2) foi alto em 89%.

A análise mostrou uma vantagem significativa na sobrevivência de pacientes com câncer tratados com extratos de viscum não fermentados.

Comentário: Os resultados podem indicar um impacto positivo de extratos de viscum não fermentados na sobrevida geral de pacientes com câncer. A baixa heterogeneidade dos ECRs contrastou com a alta heterogeneidade dos ENRIs na meta-análise. Uma limitação foi o uso de taxas de recorrência e sobrevida livre de progressão como desfechos substitutos para sobrevida geral.

Pelzer et al. 2022 [314]

Resumo: A fadiga relacionada ao câncer (FRC) continua sendo um dos sintomas mais prevalentes e angustiantes de pacientes com câncer, então o objetivo desta revisão sistemática e meta-análise foi investigar o impacto dos extratos de viscum como tratamento farmacológico para FRC.

Para este propósito, ensaios clínicos randomizados (ECR) e estudos não randomizados de intervenção (ENRI) encontrados nos bancos de dados Medline (EuropePMC), Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Clinicaltrials.gov e opengrey.org até outubro de 2020 foram incluídos e a gravidade ou prevalência da fadiga relacionada ao câncer no grupo que recebeu extratos de viscum em comparação ao grupo controle foi examinada. O risco de viés foi avaliado usando as Ferramentas de Risco de Viés da Cochrane para ERCs e ENRIs, e uma meta-análise foi realizada. A meta-análise com ERCs incluiu 12 estudos com 1.494 participantes e a meta-análise com NRSIs incluiu sete estudos retrospectivos com 2.668 participantes.

Os extratos de viscum reduziram o FRC em comparação ao controle em ERCs e ENRIs. Assim, um modelo de efeitos aleatórios para ERCs resultou em uma diferença média padronizada (SMD) de -0,48 (intervalo de confiança de 95% -0,82 a -0,14; p = 0,006), o que correspondeu a um efeito moderado, e para NRSIs a razão de chances (OR) foi de 0,36 (intervalo de confiança de 95% 0,20 a 0,66; p = 0,0008), o que representou um efeito moderado a grande. No entanto, o risco de viés foi alto em 11 de 12 ECRs e considerável em todos os ENRIs (risco de confusão). Apesar desse risco de viés e alta heterogeneidade possivelmente devido a diferenças na população do estudo (por exemplo, tipos de câncer, nível basal de fadiga) e diferenças metodológicas (por exemplo, tipo de extrato de viscum, cegamento, duração da intervenção, medição de FRC), os resultados foram estáveis ​​entre os estudos.

Os extratos de viscum podem, portanto, ser recomendados como um tratamento adicional para FRC.

Comentário: Apesar do risco de viés nos estudos incluídos, os resultados desta revisão sistemática e meta-análises indicam que a terapia com viscum pode reduzir, forma estatisticamente significativamente, a fadiga relacionada ao câncer em comparação ao grupo de controle.

Loef und Walach 2020 [279]

Resumo: Uma busca sistemática foi conduzida em vários bancos de dados, como Medline, Embase, CENTRAL, CINAHL, PsycInfo, Science Citation Index, clinicaltrials.gov, opengrey.org. Os termos de busca foram "neoplasia", "qualidade de vida" e "viscum". A análise incluiu estudos com um grupo de controle no qual a qualidade de vida ou dimensões relacionadas foram avaliadas.

A qualidade dos estudos foi avaliada com a ferramenta Cochrane Risk of Bias versão 2 (Rob2) e uma meta-análise quantitativa foi realizada.

A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada com o teste Cochrane Q e quantificada usando o índice de heterogeneidade (I2). Um valor de I2 de 25 por cento indica baixa heterogeneidade, um valor de I2 de 50 por cento indica heterogeneidade média e um valor de I2 de 75 por cento indica alta heterogeneidade. Se a heterogeneidade fosse maior que 25 por cento, um modelo de efeitos aleatórios era usado para reunir os dados e modelos de efeitos fixos eram usados ​​para análises exploratórias de subgrupos ou análises de sensibilidade com baixa heterogeneidade.

Após remover as duplicatas, 598 estudos foram identificados. Destes, 67 textos completos foram identificados, dos quais 26 publicações com 30 conjuntos de dados separados preencheram os critérios de inclusão. Estes incluíram estudos sobre carcinoma de mama (9 estudos), carcinoma de pulmão (3 estudos), carcinoma de estômago (2 estudos), carcinoma do colo de útero, colorretal, endometrial, ovariano e pancreático, bem como glioma, melanoma, osteossarcoma e tumores de cabeça e pescoço (1 estudo cada). Além disso, várias entidades tumorais não especificadas foram incluídas (3 estudos). Em quase todos os estudos, os pacientes receberam terapia com viscum, além do tratamento convencional.

Como a heterogeneidade dos estudos foi alta (I2 = 84%), um modelo de efeitos aleatórios foi usado para determinar a diferença média padronizada agrupada para a qualidade de vida geral. Foi demonstrado uma melhora significativa da qualidade de vida em pacientes submetidos à terapia com viscum em comparação ao grupo controle com d = 0,61 (IC 95% 0,41-0,81; p < 0,0001).

O efeito foi mais significativo no caso de um período de tratamento mais longo. Isso pode ser demonstrado especialmente em estudos randomizados com menor risco de viés. As análises de sensibilidade confirmaram a validade dos resultados.

Comentário: Nesta meta-análise de Loef e Walach, os extratos de viscum tiveram um efeito significativo de tamanho médio na qualidade de vida de pacientes com câncer (d = 0,61). Como os estudos incluídos diferiram em relação à localização do tumor, intervenção de controle, terapias oncológicas adicionais e o tipo de preparação de viscum usada, as análises de sensibilidade confirmaram a significância e a confiabilidade dos achados, mas os fatores de heterogeneidade não puderam ser investigados devido a um número limitado de 26 estudos e 30 conjuntos de dados.

Embora o risco de viés seja alto em muitos estudos, os seguintes aspectos devem ser considerados: O algoritmo de intenção de tratar do Rob2, representando uma abordagem mais conservadora, foi escolhido em vez da análise por protocolo, o que provavelmente teria resultado em uma melhor avaliação geral. Na avaliação do estudo de acordo com o Rob2, a ausência de cegamento levou à suposição de um alto risco de viés na medição da qualidade de vida. No entanto, a análise de sensibilidade não mostrou evidências entre os estudos com e sem cegamento com relação às diferenças no tamanho do efeito. Os resultados da Escala Newcastle-Ottawa também indicam boa qualidade metodológica para os estudos não randomizados incluídos na revisão.

Ostermann et al. 2020 [256]

Resumo: O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia do extrato de viscum Iscador na sobrevida global ou livre de eventos de pacientes com câncer em ensaios controlados atuais. Para esse propósito, os bancos de dados Embase, PubMed, CAMbase, Scopus, AMED e Cochrane foram pesquisados ​​para estudos clínicos com pacientes com tumores recebendo terapia com Iscador.

Após a remoção das duplicatas, um total de 188 publicações potencialmente relevantes foram revisadas, das quais 32 estudos com 55 estratos finalmente forneceram dados adequados para a meta-análise. Os tipos de tumores foram carcinoma de mama (14 estudos), carcinoma de colo de útero (5 estudos), carcinoma colorretal (2 estudos), carcinoma endometrial (5 estudos), carcinoma de pulmão (7 estudos), carcinoma de ovário (7 estudos), carcinoma pancreático (2 estudos) e carcinoma gástrico (3 estudos), bem como osteossarcoma (1 estudo), melanoma (5 estudos) e várias entidades tumorais não especificadas (3 estudos). Em 1 estudo, a influência nas metástases hepáticas foi investigada.

A qualidade do estudo e o risco de viés foram avaliados de acordo com as diretrizes Cochrane nos estudos randomizados e a Escala Newcastle-Ottawa nos estudos não randomizados. Como a heterogeneidade entre os estudos individuais variou, um modelo de efeitos aleatórios foi usado para a meta-análise para resumir a estimativa entre os estudos, como os efeitos do ano de publicação, localização do tumor ou tamanho da amostra. Além disso, análises de subgrupos foram realizadas para o tipo de estudo, idade dos estudos e localização do tumor, e uma tentativa foi feita para determinar um viés de publicação na sobrevida global usando um gráfico de funil.

Dos 32 estudos com 55 estratos e 13.745 pacientes que forneceram dados para determinar a razão de risco (HR) e o intervalo de confiança (IC), 24 estudos tiveram um desenho prospectivo, dois tiveram um desenho retroletivo e 12 tiveram um desenho retrospectivo; 14 estudos foram randomizados. A preparação de viscum foi administrada por via subcutânea em todos os estudos.

O HR total foi de 0,59 (IC: 0,53 a 0,65, p < 0,0001) a favor da terapia com viscum. A heterogeneidade dos resultados do estudo foi moderada (I2 = 50,9%; p < 0,0001, τ2 = 0,053). A análise de subgrupo mostrou menos efeitos nos ensaios randomizados (HR = 0,68; IC: 0,55; 0,83) do que nos ensaios não randomizados (HR = 0,56; IC: 0,50; 0,62), embora a diferença não tenha sido significativa (p = 0,13). A análise de subgrupo entre estudos recentemente incluídos após 2009 (HR = 0,52; IC: 0,43; 0,63) e estudos anteriores da primeira revisão publicada em 2009 (HR = 0,65; IC: 0,61; 0,69) [111] também não mostrou diferença significativa (p = 0,33).

No entanto, diferenças significativas foram encontradas entre as diferentes entidades tumorais (p < 0,01), com os efeitos mais fortes na sobrevida no carcinoma do colo do útero (HR = 0,43) e efeitos menos fortes no melanoma (HR = 0,73) e carcinoma pulmonar (HR = 0,84).

Comentário: A presente meta-análise de Ostermann et al. confirma um efeito de prolongamento da vida da terapia com Iscador em pacientes com câncer. Os resultados são baseados em um conjunto de dados mais amplo com maior qualidade: meta-análise atual: HR 0,59; IC: 0,54; 0,65, p < 0,0001 em comparação com a meta-análise de Ostermann et. al. de 2009: HR = 0,59; IC: 0,53; 0,66, p < 0,0001. O tipo de estudo (randomizado versus não randomizado) e o tamanho da amostra não tiveram influência nos resultados da meta-análise.

Mas nenhum dos estudos incluídos foi cego, de modo que o risco de um viés de desempenho poderia ser assumido. No entanto, esse risco de viés é considerado baixo em relação à avaliação de sobrevida. As diretrizes do FDA (Food and Drug Administration, EUA) também não consideram o cegamento essencial em estudos de sobrevida.

Os dados mostram novamente que a terapia aditiva com viscum Iscador em pacientes com câncer pode ser associada a uma melhor taxa de sobrevida.

Freuding et al. 2019 [260]

Resumo: O objetivo da primeira parte desta revisão sistemática foi dar uma visão geral abrangente do estado atual da pesquisa sobre terapia com viscum em pacientes oncológicos com relação à sobrevivência e segurança. Para esse propósito, os bancos de dados Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PsycINFO, CINAHL e "Science Citation Index Expanded" (Web of Science) foram pesquisados em setembro e outubro de 2017. Apenas estudos randomizados foram aprovados.

A pesquisa resultou em 3.647 acessos, dos quais 28 estudos com 2.639 pacientes foram incluídos na visão geral. A terapia com viscum foi usada em pacientes com carcinoma de bexiga (1 estudo), carcinoma de mama (5 estudos), carcinoma do colo do útero, uterino (corpo do útero), ovariano (5 estudos), carcinoma colorretal (2 estudos), carcinoma de estômago e pâncreas (2 estudos), glioma (1 estudo), tumores de cabeça e pescoço (1 estudo), carcinoma de pulmão (1 estudo), melanoma (2 estudos), osteossarcoma (1 estudo) e várias entidades tumorais não especificadas (3 estudos).

Em quase todos os estudos, os pacientes receberam terapia com viscum além do tratamento convencional.

Para o parâmetro-alvo sobrevida global, 14 estudos (n = 1.054) foram incluídos, para a avaliação da sobrevida livre de progressão ou livre de doença ou taxa de resposta do tumor à terapia, dez estudos (n = 1.091) foram incluídos. Dos 14 estudos sobre sobrevida global, cinco estudos encontraram efeitos positivos significativos da terapia com viscum no tempo de sobrevida, a saber, para carcinoma de mama, colorretal, pancreático, carcinoma de corpo não metastático e glioma avançado. Em seis estudos, houve uma tendência positiva nas diferenças entre o grupo de tratamento e o grupo de controle. Em três estudos, nenhuma diferença foi encontrada. Após uma revisão detalhada da literatura, concluiu-se que não havia evidências para apoiar a prescrição de preparações de viscum em pacientes com tumor em termos de sobrevivência.

Comentário: Na primeira parte de sua revisão, os autores concluem que a maioria dos estudos não conseguiu mostrar um efeito positivo da terapia com viscum nas taxas de sobrevida e que, especialmente, estudos de alta qualidade não demonstraram nenhum benefício. Além disso, os autores da revisão afirmam que não foi possível conduzir uma meta-análise sobre a terapia com viscum, pois os coletivos de pacientes teriam sido muito heterogêneos. Como parte das meta-análises, no entanto, a heterogeneidade dos dados é geralmente avaliada e - se possível - os fatores determinantes são identificados e declarados, como é feito, por exemplo, nas meta-análises de Ostermann et al. 2009 [111] e 2020 [275] sobre a sobrevivência geral sob terapia aditiva com viscum.

Em relação à segurança das preparações de viscum, os autores não fornecem nenhuma informação sobre o tipo e a extensão de sua investigação. Os capítulos "Eventos adversos na terapia com viscum" e "Eventos adversos potencialmente sérios", portanto, não atendem aos requisitos de uma revisão, pois os critérios para inclusão ou exclusão da literatura não são transparentes.

Além disso, dois estudos randomizados estão faltando na revisão sem nenhuma explicação substancial. Além disso, a avaliação do risco de viés é insuficientemente explicada e parcialmente incorreta, conforme declarado na "Declaração para uma revisão sistemática insuficiente" por Matthes et. al. 2020 [270]. De acordo com os autores desta declaração, a revisão de Freuding et al. não atende suficientemente aos critérios de uma revisão sistemática e é classificada como qualitativamente "baixa" com base na avaliação de qualidade AMSTAR 2 (MeaSurement Tool to Assess Systematic Reviews; Shea et al 2017 [276]). 

Apesar desta crítica e de uma "Carta ao editor" (Matthes et al. 2019 [269]), a revisão ainda não foi revisada pelos autores. Matthes et al. 2019, 2020 [269, 270] avaliam que, com relação aos efeitos da terapia com viscum no tempo de sobrevida, nenhuma conclusão significativa pode ser tirada desta visão geral de Freuding et al.

Freuding et al. 2019 [261]

Resumo: A segunda parte desta revisão sistemática teve como objetivo fornecer uma visão geral abrangente do estado atual da pesquisa sobre terapia com viscum em pacientes oncológicos com relação à qualidade de vida e efeitos colaterais dos tratamentos contra o câncer. Para esse propósito, os bancos de dados Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PsycINFO, CINAHL e "Science Citation Index Expanded" (Web of Science) foram pesquisados sistematicamente em setembro e outubro de 2017.

A pesquisa resultou em 3.647 resultados, dos quais 28 ensaios clínicos randomizados com 2.639 pacientes foram incluídos na visão geral. A terapia com viscum foi usada no tratamento de várias entidades tumorais. Em quase todos os estudos, os pacientes receberam terapia com viscum além do tratamento convencional.

Para o parâmetro de resultado "qualidade de vida", 17 estudos foram incluídos (n = 2.167 pacientes). Destes, onze estudos usaram questionários oncológicos como o questionário EORTC-QLQ-C30, e seis estudos usaram o questionário sobre autorregulação psicossomática de Grossarth-Maticek et al. (1995). A toxicidade foi determinada com base em onze estudos (n = 1.409 pacientes).

De acordo com os autores, houve grande heterogeneidade em relação aos métodos usados para avaliar a qualidade de vida, o período de observação (três meses a três anos) e a qualidade metodológica desses estudos. No entanto, em oito de nove do total de onze estudos, foi encontrado um benefício significativo da terapia com viscum em relação à qualidade de vida, nomeadamente em pacientes com carcinoma de mama, colorretal, pancreático, estomacal e pulmonar.

Em dois outros estudos envolvendo pacientes com glioma e osteossarcoma, a melhora na qualidade de vida foi maior no grupo do viscum em comparação ao grupo controle, mas a diferença não foi estatisticamente significativa devido ao pequeno tamanho da amostra.

Em um estudo com uma preparação fitoterápica de viscum, nenhuma diferença significativa entre o grupo de viscum e o grupo de controle pôde ser encontrada. Com relação à autorregulação, benefícios significativos foram observados na maioria dos estudos (câncer de mama, tumores ginecológicos, melanoma) para pacientes tratados com extratos de viscum. No entanto, se apenas estudos com baixo risco de viés de acordo com a pontuação de Jadad fossem incluídos, isso se aplicaria apenas a um estudo (com uma preparação fitoterápica de viscum) que não conseguiu mostrar nenhum efeito da terapia de viscum na qualidade de vida.

Sete estudos examinaram a influência da terapia de viscum na frequência dos efeitos colaterais da quimioterapia. Na maioria dos casos, descobriu-se que a administração simultânea de extratos de viscum reduziu a toxicidade da quimioterapia. No entanto, de acordo com os autores, devido a deficiências na qualidade metodológica dos estudos, havia apenas pouca evidência de que a terapia de viscum melhorasse quaisquer efeitos colaterais relacionados ao tratamento.

Die Autor*innen schlussfolgern, dass die gründliche Durchsicht der Literatur hinsichtlich der Lebensqualität und der Verringerung der therapieassoziierten Nebenwirkungen das Verschreiben von Mistelpräparaten an Krebspatienten nicht rechtfertige.

Os autores concluem que uma revisão completa da literatura com relação à qualidade de vida e redução dos efeitos colaterais relacionados à terapia não justifica a prescrição de preparações de viscum para pacientes com câncer.

Comentário: Embora 14 estudos tenham mostrado uma melhora significativa na qualidade de vida, dois estudos mostraram uma tendência positiva e apenas um estudo não mostrou efeito, os autores concluem que a terapia com viscum não tem efeito na qualidade de vida. Isso ocorre porque os autores incluíram apenas estudos classificados como de alta qualidade de acordo com a pontuação de Jadad.

O estudo de Steuer-Vogt et al. 2006 [278] sobre o uso de uma preparação fitoterápica de viscum (Eurixor, agora fora de venda) em pacientes com tumores de cabeça e pescoço foi considerado pelos autores como da mais alta qualidade. Não mostrou melhora na qualidade de vida, também não foi cego e, portanto, atingiu apenas um máximo de 3 pontos de acordo com a pontuação de Jadad. Continua incompreensível porque, na sua conclusão, os autores argumentam apenas com base neste único estudo.

Além disso, os autores apontam fraquezas em sua própria revisão sistemática, pois não conseguiram preparar uma meta-análise com relação à qualidade de vida devido à heterogeneidade dos ensaios clínicos randomizados analisados. No entanto, em 2012, Büssing et al. [75] já publicaram uma meta-análise sobre o efeito do viscum aditivo na qualidade de vida, que foi complementada por Loef e Walach em 2020 com uma meta-análise adicional sobre qualidade de vida. 

Devido aos pontos mencionados e suas limitações metodológicas, nenhuma conclusão significativa pode ser tirada do trabalho de Freuding et al. sobre a influência da terapia com viscum na qualidade de vida e efeitos colaterais relacionados à terapia.

Kröz et al. 2016 [82]

Resumo: A fadiga relacionada ao câncer (FRC) afeta cerca de 70 a 90 por cento de todos os pacientes que recebem quimioterapia ou radioterapia ou que já têm metástases. Além disso, a FRC persiste em 35 a 40 por cento dos pacientes com câncer de mama sem recorrência de longo prazo, mesmo três anos após a descontinuação da terapia sistêmica oncológica.

Para avaliar o efeito da terapia com viscum na FRC, esta revisão examinou as publicações disponíveis no PubMed (68 artigos sobre "viscum e qualidade de vida" e 13 sobre "viscum e fadiga"). Um total de dez ensaios clínicos randomizados (ECRs) foram encontrados que investigaram a terapia com viscum em relação à fadiga, cansaço e critérios semelhantes ou em relação à insônia e qualidade do sono. Esses dez estudos foram baseados em questionários diferentes (sete questionários "EORTC QLQ-C30", uma escala "Global Quality of Life", GLQ, um questionário GLQ e "FACT-G", uma escala "Traditional Chinese Medicine", TCM).

Quatro estudos foram conduzidos sobre carcinoma de mama, um sobre carcinoma de pulmão de células não pequenas (Non Small Cells Lung Cancer - NSCLC), carcinoma pancreático, osteossarcoma, carcinoma de estômago e tumores de cabeça e pescoço. Em uma publicação, pacientes com carcinoma de mama, NSCLC ou carcinoma de ovário foram examinados. Todos os estudos foram conduzidos com escalas de item único ou três itens, que, no entanto, não preencheram os critérios padrão-ouro para medir fadiga ou insônia relacionadas ao câncer.

Em seis dos dez estudos, a terapia com viscum reduziu significativamente a fadiga ou o cansaço, e em seis dos nove estudos, os distúrbios do sono. Até o momento, no entanto, não há nenhum estudo clínico sobre o tratamento de FRC com terapia com viscum como objetivo principal do estudo. 

Comentário: Nesta revisão, a busca bibliográfica foi conduzida em um banco de dados de literatura (PubMed). Ela se assemelha a uma revisão focada especificamente em FRC e nos métodos de registro. FRC e insônia foram avaliados descritivamente, pois não eram o desfecho primário.

A revisão conclui que a terapia com viscum pode contribuir para melhorar os sintomas de fadiga. Isso também pode se aplicar a distúrbios do sono em pacientes com câncer que receberam quimioterapia.

Büssing et al. 2012 [75]

Resumo: O objetivo desta meta-análise foi investigar a influência do extrato de viscum Iscador na qualidade de vida de pacientes com câncer. Para este propósito, os bancos de dados PubMed/Medline, Embase, CAMbase, Cochrane Library e outros foram pesquisados para estudos clínicos controlados. A avaliação dos resultados foi de acordo com as diretrizes MOOSE e QUOROM.

Os resultados associados à qualidade de vida foram calculados como diferenças médias padronizadas (SMD) e seus desvios-padrão. Os tamanhos de efeito < 0,5 indicaram um efeito pequeno e > 0,8 um grande efeito da terapia com viscum. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando o teste χ2 e o coeficiente I2. As estimativas gerais do efeito do tratamento foram determinadas usando um modelo de efeitos aleatórios.

A meta-análise incluiu 13 estudos prospectivos controlados (9 randomizados, 4 não randomizados) com 741 pacientes no grupo controle e 734 no grupo de terapia com viscum. Os estudos foram classificados de acordo com a pontuação de Jadad (cegamento, randomização, desistências). Em todos os estudos, houve efeitos positivos a favor da terapia com viscum.

A variabilidade dos resultados do estudo foi moderada (I2 = 42,1%). Um modelo de efeitos aleatórios estimou o efeito geral do tratamento para a diferença média padronizada SMD = 0,56 (IC: 0,41 a 0,71, p < 0,0001), indicando um efeito moderado.

Na análise de meta-regressão multivariada, nem a localização do tumor nem o desenho do estudo foram significativamente associados a um resultado melhor ou pior.

Comentário: A qualidade metodológica dos estudos sobre a eficácia clínica dos extratos de viscum incluídos na análise melhorou continuamente. Por exemplo, todos os estudos foram projetados prospectivamente, randomizados e tiveram um desenho de grupo paralelo. No entanto, há mais desafios para desenhos de estudo de alta qualidade.

Todos os estudos analisados indicam que o tratamento com a preparação de viscum Iscador tem efeitos positivos a curto prazo nos parâmetros associados à qualidade de vida e na autorregulação psicossomática.

Kienle und Kiene 2010 [265]

Resumo: Esta revisão teve como objetivo analisar estudos clínicos controlados sobre a eficácia e efetividade dos extratos de Viscum album em relação à qualidade de vida (QV) de pacientes com câncer. Os bancos de dados pesquisados foram AMED, BIOSIS Previews, CAMbase, Cochrane Library, Embase, Medline/Premedline, NLM Gateway e outros. Foi realizada uma avaliação baseada em critérios da qualidade do estudo metodológico.

No total, os autores encontraram 26 ensaios clínicos randomizados (ECRs), incluindo 4 estudos duplo-cegos com 3.058 pacientes e 10 ensaios clínicos não randomizados com 4.996 pacientes. A terapia com viscum foi administrada a pacientes com carcinoma de mama (15 estudos), carcinoma de ovário (4 estudos), carcinoma do colo do útero (2 estudos), carcinoma uterino (corpo do útero) (2 estudos), carcinoma colorretal (3 estudos), carcinoma pancreático (1 estudo) e carcinoma de pulmão (3 estudos), tumores gastrointestinais (2 estudos) e de cabeça e pescoço (2 estudos), melanoma (2 estudos), glioma (1 estudo), osteossarcoma (1 estudo), derrames pleurais malignos (1 estudo) e entidades tumorais não especificadas (1 estudo). Os estágios variaram de doença inicial a avançada. Os 26 estudos diferiram em sua qualidade metodológica.

Dos 26 ECRs, 22 estudos relataram uma melhora na qualidade de vida devido aos extratos de viscum. Nenhum dos estudos encontrou uma desvantagem na terapia com viscum. Em relação aos não ECRs, todos os estudos mostraram uma melhora na qualidade de vida como resultado da terapia com viscum. Dos quatro ECRs duplo-cegos, um benefício significativo foi encontrado em três estudos, enquanto um pequeno estudo piloto não mostrou nenhuma diferença.

Comentário: Na maioria dos estudos investigados, a terapia com viscum teve um efeito positivo na qualidade de vida de pacientes com câncer. Houve uma vantagem quando as preparações de viscum foram usadas em combinação com quimioterapia, radiação e/ou cirurgia – nesses casos, as terapias tumorais foram mais bem toleradas.

Os melhores resultados foram obtidos em pacientes com câncer de mama, enquanto um estudo sobre tumores de cabeça e pescoço não mostrou nenhum benefício para a terapia com viscum.

Alguns dos estudos mais recentes foram bem projetados, outros tiveram fraquezas metodológicas. Em alguns casos, múltiplas comparações foram realizadas sem uma definição a priori do resultado primário e sem ajuste estatístico para múltiplos testes. Embora essa prática seja comum em estudos oncológicos que investigam a qualidade de vida, ela dificulta a diferenciação entre resultados positivos e efeitos aleatórios.

Ostermann et al. 2009 [111]

Resumo: O objetivo desta revisão foi investigar a eficácia da preparação de viscum Iscador em relação à sobrevivência de pacientes com câncer em ensaios clínicos controlados. Para esse propósito, vários bancos de dados, como CAMbase, Cochrane Library, Excerpta Medica Database (Embase), DIMDI e Pubmed/Medline foram pesquisados. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada usando uma lista de verificação que, entre outros critérios, considerou o escore de Jadad e as diretrizes MOOSE. 

Foram identificadas 49 publicações sobre a influência da terapia de viscum com Iscador na sobrevivência de pacientes com câncer que preencheram os critérios de qualidade mencionados acima. Destes, 41 estratos de 22 estudos forneceram dados suficientes para determinar as taxas de risco (Hazard Ratio - HR) e seus desvios-padrão (Iscador versus nenhum tratamento adicional).

Doze estudos foram prospectivos, cinco foram randomizados e dez tiveram um delineamento com pares. A terapia com viscum foi usada em pacientes com carcinoma de bexiga (1 estudo), carcinoma de mama (11 estudos), carcinoma do colo do útero, uterino (corpo do útero) e ovariano (13 estudos), carcinoma colorretal (4 estudos), carcinoma de estômago e pâncreas (3 estudos), carcinoma de pulmão (5 estudos), melanoma (7 estudos) e várias entidades tumorais não especificadas (1 estudo).

A randomização e a ocultação da alocação foram avaliadas de acordo com as diretrizes da Cochrane. A relação entre o tamanho do estudo e os resultados do estudo foi ilustrada em gráficos de funil.

A maioria dos estudos mostrou efeitos positivos da terapia com viscum no tempo de sobrevida. A heterogeneidade dos resultados do estudo foi moderada (I2 = 38,3%, p < 0,0001), mas os gráficos de funil foram claramente distorcidos, possivelmente indicando um viés de publicação. No entanto, o viés no gráfico de funil também pode ocorrer devido ao fato de que, ao longo do tempo, os estudos foram repetidos com aquelas entidades tumorais que haviam sido realizadas com sucesso anteriormente.

O modelo de efeitos aleatórios usado para a meta-análise estimou a razão de risco geral para HR = 0,59 (IC 0,53 a 0,66, p < 0,0001). Uma meta-regressão simples resultou em uma HR estimada de 0,74 (IC: 0,66 a 0,82, p < 0,0001).

Na análise de meta-regressão multivariada, a localização do tumor não foi significativamente associada a um resultado melhor ou pior do estudo, mas os estudos para carcinoma de pulmão mostraram um resultado ligeiramente melhor do que outras entidades tumorais (razão de HRs: 0,56, IC: 0,00 a 1,10, p = 0,095). Em ensaios randomizados, os efeitos no tempo de sobrevivência foram menores em comparação com ensaios não randomizados (razão de HRs: 1,24, IC: 0,79 a 1,92, p = 0,35), e estudos de pares pareados mostraram resultados significativamente melhores do que outros estudos (razão de HRs: 0,33; IC: 0,17 a 0,65, p = 0,0012).

Comentário: A análise desses ensaios clínicos mostrou que a terapia adjuvante com viscum se correlacionou com maior tempo de sobrevivência. No entanto, as estimativas agrupadas foram baseadas em dados heterogêneos, embora a estimativa de I2 = 38,3% estivesse abaixo do limite crítico de 0,5 recomendado por Higgins & Thompson. No entanto, como a sobrevivência a longo prazo, por definição, só pode ser obtida de estudos que datam de vários anos, estudos mais antigos tiveram que ser incluídos.

Por outro lado, no entanto, uma análise estratificada sugere que o ano inicial do estudo não teve influência nos efeitos agrupados estimados. Apesar dessas limitações, os estudos encontraram efeitos positivos da terapia com viscum no tempo de sobrevivência de pacientes com câncer.

Kienle et al. 2009 [9]

Resumo: O objetivo desta revisão foi a avaliação de estudos pré-clínicos (não discutidos aqui) e clínicos em pacientes com câncer de mama ou outros tumores ginecológicos em relação à influência da terapia com viscum. Para esse propósito, vários bancos de dados como AMED, Biosis Previews, Cochrane Library, Embase, Medline/Premedline, NLM Gateway foram sistematicamente pesquisados ​​desde sua introdução até dezembro de 2008 e uma avaliação baseada em critérios da qualidade do estudo metodológico foi conduzida.

A visão geral incluiu 46 estudos: 19 ensaios clínicos randomizados (ECRs) com 2.420 pacientes, 16 ensaios clínicos não randomizados com 6.399 pacientes e 11 estudos de coorte prospectivos de braço único com 1.130 pacientes. As entidades tumorais investigadas foram carcinoma de mama (n = 20), carcinoma de útero (n = 4), carcinoma de ovário (n = 6), carcinoma cervical (n = 4) e carcinoma genital (n = 1). Os estágios variaram de estágios iniciais a avançados da doença.

Os parâmetros objetivos foram sobrevida (22 estudos), remissão do tumor, recorrência ou tempo para recorrência ou metástases (8 estudos), pleurodese (1 estudo), qualidade de vida ou enfrentamento (11 estudos) ou qualidade de vida ou tolerabilidade da combinação com quimioterapia ou radioterapia ou cirurgia (13 estudos).

Quatro estudos foram duplo-cegos. Oito ECRs e oito não ECRs originaram-se do mesmo grande estudo de coorte epidemiológico. Os estudos analisados ​​diferiram quanto à sua qualidade metodológica.

Dos nove ECRs e 13 não ECRs que examinaram a influência no tempo de sobrevivência, 12 (4 ECRs e 8 não ECRs) mostraram uma vantagem estatisticamente significativa em relação à sobrevivência, os outros dez mostraram uma tendência ou nenhuma diferença. Dos três ECRs e seis não ECRs que investigaram a resposta do tumor (remissão ou tempo para recorrência), três estudos (2 ECRs, 1 não ECRs) relataram um benefício estatisticamente significativo.

Em relação à influência da terapia com viscum na qualidade de vida e tolerabilidade de quimio e/ou radioterapia ou cirurgia, dos 15 ECRs e 9 não ECRs, um total de 21 estudos foram identificados para produzir resultados positivos estatisticamente significativos.

Comentário: A presente revisão é a primeira a investigar a influência da terapia com viscum em pacientes com carcinoma de mama ou outros tumores ginecológicos. A revisão mostrou uma heterogeneidade clara em termos de terapia, características do paciente, diagnóstico clínico, resultados finais, desenho do estudo, qualidade metodológica e possível viés positivo ou negativo.

Os estudos que investigaram a qualidade de vida e os efeitos na tolerabilidade de terapias convencionais forneceram os resultados mais consistentes.

Em relação à sobrevida, a evidência foi menos conclusiva. A maioria dos ECRs teve um tamanho de amostra muito pequeno e oito de nove dos ECRs foram incluídos em um estudo de coorte (grande).

Horneber et al. 2008 [6]

Resumo: Para investigar a eficácia, tolerabilidade e segurança da terapia com viscum, uma revisão Cochrane foi conduzida na qual preparações de viscum foram administradas como injeções subcutâneas como monoterapia ou concomitantemente com quimioterapia ou radioterapia em pacientes adultos com doenças cancerígenas. Para esse propósito, 13 bases de dados eletrônicas e bibliografias foram pesquisadas para ensaios clínicos randomizados (ECRs) até agosto de 2007 e estudos publicados e não publicados foram incluídos. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada usando o Jadad Score e a lista Delphi. A qualidade metodológica foi considerada alta se quatro dos cinco critérios de Jadad e seis dos nove critérios Delphi foram cumpridos.

Um total de 21 estudos com 3.484 pacientes foram incluídos. Destes, 13 estudos forneceram dados sobre sobrevida, 7 sobre resposta tumoral, 16 sobre qualidade de vida, aspectos psicológicos ou prevalência de efeitos colaterais relacionados à quimioterapia e 12 sobre efeitos colaterais da terapia com viscum.

Dos 13 estudos que investigaram a sobrevida, 6 mostraram evidências de uma vantagem para os pacientes no grupo de terapia com viscum, mas nenhum desses estudos teve alta qualidade metodológica, de acordo com os autores. Dos 16 estudos que examinaram a qualidade de vida, parâmetros psicológicos ou redução dos efeitos colaterais da quimioterapia, 14 mostraram evidências de benefício, mas apenas 2 dos que incluíram pacientes com câncer de mama durante a quimioterapia foram de maior qualidade metodológica, de acordo com os autores.

Estudos sobre os efeitos colaterais das preparações de viscum indicaram geralmente boa tolerabilidade e baixas taxas de efeitos colaterais.

As evidências de ECRs de que o uso de extratos de viscum tem efeitos positivos na sobrevivência ou leva à melhora da capacidade de lidar com a doença do câncer ou a uma melhor tolerância às terapias oncológicas são baixas, de acordo com os autores. No entanto, há algumas evidências de que os extratos de viscum podem melhorar a qualidade de vida durante a quimioterapia em pacientes com câncer de mama, embora mais ensaios clínicos independentes de alta qualidade sejam necessários para avaliar conclusivamente a segurança e a eficácia dos extratos de viscum.

Comentário: Esta revisão não está completa e já estava desatualizada no momento da publicação, faltando nove ECRs, uma reanálise de um ECR, um relatório de Avaliação de Tecnologia em Saúde (Health Technology Assessment), uma revisão sistemática e uma meta-análise. Como a pontuação de Jadad e a lista Delphi foram usadas na revisão Cochrane para avaliar a qualidade do estudo, na qual o cegamento tem uma forte ponderação (do máximo de 5 pontos Jadad, 2 pontos são concedidos para o cegamento, e do máximo de 9 pontos Delphi, 3 pontos são concedidos para esse parâmetro), os estudos incluídos sobre terapia com viscum não conseguiram obter uma classificação mais alta, embora tenham mostrado boa qualidade de estudo em outras categorias [281]. O problema do cegamento em estudos de terapia com viscum é discutido em outras seções (veja em Efeitos e eficácia sowie Defacios na pesquisa clínica com viscum).

Kienle und Kiene 2007 [313]

Resumo: Nesta revisão, foram incluídos estudos prospectivos comparativos e prospectivos não comparativos sobre preparações antroposóficas de viscum album. Para esse propósito, foram pesquisados 9 bancos de dados eletrônicos e especialistas e fabricantes de preparações de viscum foram entrevistados para referências adicionais. Trinta e sete estudos clínicos prospectivos foram encontrados. Destes, 16 foram ensaios clínicos randomizados (ECR), 9 foram não randomizados (N-ECR) e 12 foram estudos de coorte prospectivos sem um grupo de comparação (incluindo estudos de fase II) com um total de 5.365 pacientes. Os estudos mostraram predominantemente uma vantagem para a terapia com viscum. A qualidade dos estudos variou amplamente, alguns estudos mostraram fraquezas consideráveis e outros foram de alta qualidade. Levando em consideração a qualidade ou fraquezas potenciais de cada estudo individual, uma redução dos efeitos colaterais das terapias oncológicas convencionais (quimioterapia, radioterapia, cirurgia), bem como uma melhora na qualidade de vida parecem ser os mais bem documentados. Um prolongamento do tempo de sobrevida sob terapia com viscum pode ser observado em alguns casos, onde a duração da terapia com viscum pareceu desempenhar um papel aqui.

Comentário: No momento da publicação, esta foi a revisão sistemática mais recente de estudos clínicos prospectivos, que, no entanto, incluiu apenas preparações antroposóficas de viscum. Assim, estudos com preparações fitoterápicas de viscum não foram incluídos.

Lange-Lindberg et al. 2006 [268]

Resumo: Um relatório da Avaliação de Tecnologia em Saúde (Health Technology Assessment, HTA) sobre terapia com viscum (preparações antroposóficas e fitoterápicas de viscum), em combinação com quimioterapia, foi encomendado pela Agência Alemã de Avaliação de Tecnologia em Saúde do Instituto Alemão de Documentação e Informação Médica (DIMDI). Revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados (ECR) foram incluídos. As principais questões abordaram se a terapia aditiva à quimioterapia convencional com viscum álbum para doenças malignas pode reduzir a toxicidade relacionada à quimioterapia e se uma melhor qualidade de vida pode ser alcançada em comparação com a quimioterapia convencional sozinha. Para esse propósito, 3 principais bancos de dados eletrônicos foram pesquisados. Três revisões sistemáticas publicadas, seis ECRs publicados e dois ECRs não publicados foram encontrados e resumidos. Além disso, o protocolo de uma revisão sistemática da Colaboração Cochrane que não havia sido publicada neste momento foi identificado [6]. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada usando o Jadad Score e outras listas de verificação.

Os resultados dos estudos foram heterogêneos, ou seja, tanto efeitos positivos quanto nenhum efeito da terapia com viscum sobre a frequência ou gravidade dos efeitos colaterais relacionados à quimioterapia foram relatados. Os autores, portanto, concluíram que nenhuma resposta clara poderia ser dada em relação à redução da toxicidade relacionada à quimioterapia com preparações de viscum, e que a implementação de ECRs nos quais a toxicidade da quimioterapia é o parâmetro de resultado primário é necessária para esclarecer essa questão.

A qualidade de vida relacionada à saúde foi relatada como o parâmetro de resultado primário em cinco dos artigos avaliados neste relatório HTA. Os resultados dos estudos indicam que a qualidade de vida de mulheres com câncer de mama pode ser influenciada positivamente pela terapia aditiva com viscum à quimioterapia convencional. No entanto, se esse efeito pode ser explicado predominantemente pela atenuação da toxicidade relacionada à quimioterapia, não pode ser respondido com as evidências disponíveis.

Comentário: A conclusão dos autores é que nenhuma resposta clara pode ser dada em relação à redução da toxicidade relacionada à quimioterapia por preparações de viscum. O relatório HTA é considerado desatualizado neste momento e foi citado aqui para fins de completude.