Efeitos sobre o processo tumoral

As propriedades mais notáveis dos extratos de viscum no processo tumoral são seus efeitos citotóxicos e inibidores de crescimento, que eles têm em um grande número de linhagens de células tumorais, linfócitos e fibroblastos in vitro.

Os efeitos citotóxicos do viscum são causados principalmente pelas lectinas, indutoras de apoptose, enquanto as viscotoxinas causam morte celular por necrose  [175].

Além disso, os extratos de viscum levam ao aumento da formação ou liberação de uma série de citocinas wie z. B. Interferon-gamma (IFN-γ), como o interferon-gama (IFN-γ), que desempenha um papel importante na mediação da resposta imune protetora às células cancerígenas [234] e exibe efeitos antiproliferativos [238].

Extratos de viscum e lectina tipo I (mistletoe lectine I ou ML I) induzem apoptose em células tumorais, células de leucemia, linfócitos, monócitos e granulócitos. Tanto os extratos totais quanto a ML I suprimem a proliferação celular de forma significativa e dependente da dose [175, 223, 238]. 

Efeitos indutores de apoptose também foram demonstrados para ácido oleanólico e outros triterpenos pentacíclicos isolados do viscum, como ácido betulínico e ursólico [192, 197].

Os mecanismos celulares de apoptose induzidos pelos constituintes do viscum foram intensamente investigados, mas ainda não foram definitivamente esclarecidos. Sabe-se que as lectinas do viscum desempenham um papel significativo na indução da apoptose, que podem desencadear mesmo em doses baixas [175, 202, 239].

Investigações mostram que a apoptose também pode ser induzida por vias de sinalização mitocondriais independentes de receptores (citocromo c/Apaf 1), ativando a cascata de caspases como um componente essencial da via de sinalização.

A interação das lectinas do viscum com o DNA também é discutida como causa da indução da apoptose [223, 238]. Além disso, as lectinas do viscum também podem induzir indiretamente a apoptose, aumentando a expressão de ligantes Fas em linfócitos, permitindo-lhes induzir a morte celular programada em células-alvo Fas [239].

Numerosas investigações foram realizadas sobre a indução de citocinas por lectinas isoladas de viscum e também por cadeias A e B isoladas. Foi demonstrado que a incubação de células mononucleares com cadeias ML I ou B isoladas leva à liberação de TNF-α, IL-6, IL-1β, mas não de IL-1α. Esses resultados sugerem um envolvimento significativo dos monócitos, uma vez que a lectina do viscum tipo I (mistletoe lectin I ou ML I) se liga preferencialmente a eles [202, 240].

Há também inúmeras publicações sobre a indução de citocinas por extratos de viscum. Por exemplo, foi demonstrado que o Iscador P em várias concentrações desencadeia uma liberação parcialmente forte de IL-6 e TNF-α por meio da reatividade in vitro de células mononucleares a extratos de viscum. IL-2, IL-4, IL-5 e IFN-γ foram induzidos significativamente menos frequentemente [241].

Outro estudo mostrou que a inibição do tumor causada pelos extratos de viscum ocorre por meio da liberação de IL-12, um mecanismo que foi influenciado pelo aumento das atividades das células T e NK [243].

Um estudo mais recente mostrou que o IFN-γ, que desempenha um papel importante na mediação da resposta imune protetora às células cancerígenas, é significativamente aumentado, em particular pelo viscum do carvalho, sem alterar as subpopulações Treg e a produção de outras citocinas de células T, como IL-4, IL-13 e IL-17A. Este aumento seletivo nas citocinas Th1 pode ser atribuído às propriedades imunomoduladoras dos extratos de viscum [234]. 

A produção de citocinas induzida pelo viscum in vivo foi investigada principalmente em pacientes com tumor. Isso mostrou uma alta variabilidade individual e diferenças nos padrões de citocinas induzidas entre as diferentes lectinas e dependendo da composição das diferentes preparações de viscum [202].

Tanto os extratos totais de viscum quanto a lectina do viscum tipo I (mistletoe lectin I ou ML I) inibem significativamente a proliferação celular de maneira dose-dependente [175, 223, 239, 288]. EEfeitos antiproliferativos também foram demonstrados para o ácido oleanólico e outros triterpenos pentacíclicos isolados do viscum, como o ácido betulínico e o ácido ursólico [192, 197]. A inibição da proliferação celular também foi observada na linhagem celular equina E42/02 [289].

Numerosas investigações em várias linhagens de células tumorais também confirmam que o uso de preparações de viscum não aumenta a proliferação celular. Por exemplo, a atividade metabólica das células foi investigada em 14 linhas de células tumorais com diferentes concentrações de ML I isolada e extrato total de viscum. Nenhuma das linhas celulares examinadas apresentou estímulo proliferativo pela ML I ou pelo extrato de viscum [244]. Outra investigação testou se as três preparações Iscador M e Qu especial e Iscador P exibiram propriedades estimulantes de crescimento em 26 linhas de células humanas in vitro. Nenhuma das linhas celulares apresentou estimulação do crescimento pelos três extratos de viscum testados [59].