Bock et al. 2004 [1]

Studienbeschreibung

Um Sicherheit und Wirksamkeit einer adjuvanten Misteltherapie bei Patienten mit Brustkrebs zu untersuchen wurde eine retrolektive, vergleichende, multizentrische, pharmakoepidemiologische Studie durchgeführt, deren Qualitätsstandards sich nach den Kriterien der Good Epidemiological Practice (GEP) richteten. Die primäre Frage war die Häufigkeit von Nebenwirkungen konventioneller onkologischer Therapien unter Iscadorbehandlung, sekundäre Fragestellung waren krankheitsbedingte Symptome, Überleben und Verträglichkeit.

Aus eine Zufallsstichprobe von 16 onkologischen Krankenhäusern und Arztpraxen in Deutschland und der Schweiz wurden Patienten chronologisch und unselektioniert eingeschlossen, wenn sie folgende Kriterien erfüllten: operative Behandlung eines histologisch gesicherten nicht-metastasierten Mammakarzinoms (UICC Stadium I-III), zwischen 1988 und 2000, mindestens 6 Monate Nachsorge, verbunden mit konventioneller Therapie (Chemo-, Radio-, oder Hormontherapie) mit oder ohne zusätzliche Iscadorbehandlung, Nachbeobachtungszeit mindestens 3 Jahre oder bis zum Tod, Dokumentation von Basisdaten, OP- und Tumorbefund, Therapieangaben, Verlaufsbefunde zur Tumorerkrankung wie auch zur weiteren Behandlung inklusive Symptome und Nebenwirkungen. Da die Zuteilung zu Prüf- und Kontrollgruppe nicht durch Randomisation erfolgte, war anzunehmen, dass sich beide Gruppen in wesentlichen Ausgangs- und Behandlungsbedingungen unterschieden. Deshalb erfolgte die Analyse mit multivariater Adjustierung auf Ungleichgewichte in der Ausgangslage.

Aufgenommen wurden 1442 Patienten, 710 in die Mistel-, 732 in der Kontrollgruppe. Die Patienten waren durchschnittlich 53 bzw. 57 Jahre alt. Die Patienten der Mistelgruppe waren schwerer erkrankt und hatten mehr ausgeprägte Risikofaktoren als die Patienten der Kontrollgruppe. Insbesondere unterschieden sich Mistel- und Kontrollpatienten signifikant hinsichtlich: Zeit zwischen Diagnose und Operation (1,32 vs. 0,14 Monate), positiver östrogen-Rezeptorstatus (73% vs. 65%), Postmenopause (62% vs. 82%), Häufigkeit nicht-onkologischer Erkrankungen (36% vs. 54%), Tumorstadium (pT2-4 61% vs. 50%), Tumorgrad (pG3-4 36% vs. 18%), multilokulärer Tumor (25% vs. 9%), Residualtumor nach Operation (2,7% vs. 0,5%), Lymphknotenbefall (N>0 46% vs. 41%), UICC Stadium II + III (73% vs. 62%), mehrfache Tumoroperation (8% vs. 2%). Unterschiede gab es auch hinsichtlich der konventionellen Behandlung (keine konventionelle Therapie 22% vs. 6%; Radiotherapie 44% vs. 76%; Chemotherapie 33% vs. 23%; Hormontherapie 50% vs. 50%; Antiemetika 9% vs. 5%; Sonstiges, z.B. Vitamine 25% vs. 8%; physikalische Therapie 19% vs. 35%). Die mediane Dauer der Mistelbehandlung betrug 52 Monate, die mediane Nachbeobachtungszeit war in beiden Gruppen vergleichbar (66 vs. 60 Monate).

Ergebnisse

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen konventioneller onkologischer Therapien war in der Mistelgruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (16% vs. 54%; Odds Rate nach Adjustierung: 0,47 [95%KI: 0,32-0,67], p

Die Mortalität lag in der Mistelgruppe zunächst höher als in der Kontrollgruppe, was an der initial schwereren Erkrankung und schlechteren Prognose lag (verstorben 13,7% vs. 6,7%). Nach Adjustierung auf die wichtigsten Einflussfaktoren (fortgeschrittenes Tumorstadium, prophylaktische konventionelle Therapie, begleitende physikalische Therapie/Balneotherapie, Alter, Hormonrezeptorstatus, Menopause, Zeitpunkt der OP nach Diagnose, Risikoprofil des initialen Tumorbefundes, Zusatzerkrankungen, Zentrum) lag die Gesamtmortalität in der Mistelgruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (HR 0,46 [95%KI: 0,22-0,96]), die tumorbedingte Mortalität im Trend niedriger (HR 0,44 [95%KI: 0,17-1,15]; vergleichbar war das Auftreten von Rezidiven (HR 0,98 [95%KI: 0,60-1,62]).
Die Misteltherapie wurde im Allgemeinen gut vertragen. Bei 6 von 710 Patienten waren Nebenwirkungen angegeben worden (Schwäche, Hyperaktivität, Zunahme der Neurodermitis, Müdigkeit/Erschöpfung, bakterielle Infektion der Haut, Unwohlsein, gastrointestinale Beschwerden), die von leichter bis mäßiger Ausprägung waren und meist nur einen Tag dauerten. Schwere systemische UAWs traten nicht auf. Bei 123 Patienten wurden lokale Reaktionen an der Einstichstelle beschrieben, bei 4 Patienten wurde deshalb die Therapie abgebrochen. Anzeichen für ein Tumorenhancement wurde nicht gefunden.

Resümee und Kommentar

Auch hierbei handelt es sich um eine aufwendig durchgeführte retrolektive Studie, die die verschiedenen Probleme vergleichender Studien sorgsam umgeht und die einen Vorteil der Misteltherapie hinsichtlich Reduktion der Nebenwirkungen konventioneller Therapien, krankheitsbedingter Symptome und der Überlebenszeit fand. Widersprüchlich erscheint allerdings, dass die Durchführung konventioneller Tumortherapien als Einschlusskriterium gelistet wurde, dann aber 22% der Prüf- und 6% der Kontrollpatienten keine solche Behandlung erhalten hatten. Einschränkend muss noch gesagt werden, dass der Hauptzielparameter „Nebenwirkungen“ wie auch der Sekundärparameter „krankheitsbedingte Symptome“ in hohem Maße abhängig sind von einer standardisierten, vergleichbaren Erfassung (im Gegensatz zum Überleben), wie es im Prinzip nur bei prospektiver Dokumentation gewährleistet werden kann. Es wird nicht beschrieben, wie die Nebenwirkungen retrolektiv/retrospektiv zuverlässig erhoben wurden und wie die Dokumentationsqualität und –homogenität war. Ebenfalls ist nicht nachvollziehbar, wie „Therapienebenwirkungen“ von „krankheitsbedingten Symptomen“ unterschieden wurden, bei denen es sich oft um ähnliche Beschwerden handelte (z.B. Übelkeit, Erbrechen).
Erschwerend war für die Studie, dass die beiden – selbstselektierten – Gruppen sich offensichtlich in der Ausgangslage erheblich unterschieden und dass die Patienten, die Mistelextrakte nahmen, viel schwerer krank waren und eine schlechtere Prognose hatten.
Im Übrigen wurde schon vor Publikation der Studie das retrolektive Design dieser Studie heftig kritisiert [2, 3]; diese Kritik beruhte allerdings auf unzutreffenden Annahmen (siehe Stellungnahme von B. Schneider [4]).

Dr. med. Gunver S. Kienle
September 2005

Literaturverzeichnis

[1] Bock, P. R., W. E. Friedel, J. Hanisch, M. Karasmann and B. Schneider, Wirksamkeit und Sicherheit der komplementären Langzeitbehandlung mit einem standardisierten Extrakt aus Europäischer Mistel (Viscum album L.) zusätzlich zur konventionellen adjuvanten onkologischen Therapie bei primärem, nicht metastasiertem Mammakarzinom. Ergebnisse einer multizentrischen, komparativen, epidemiologischen Kohortenstudie in Deutschland und der Schweiz. Arzneim -Forsch /Drug Res 54, 456-466 (2004).

[2] Edler, L., Chemotherapie mit komplementärer Misteltherapie. Arzneimittel-,Therapie-Kritik 895-903 (2003).

[3] Edler, L., Mistel in der Krebstherapie. Deutsches Ärzteblatt 101, A 44-A 49 (2004).
www.deutsches-aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=39983

[4] Schneider, B., Stellungnahme zur Arbeit von L. Edler: Chemotherapie mit komplementärer Misteltherapie.
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