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Selbstregulation und Überlebenszeit

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Dauer der Mistelbehandlung und Überlebenszeit

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Grossarth et al. 2001 [4, 5], 2006 [6, 10], 2007 [7, 8, 11] und 2008 [9]

Studienbeschreibung

Im Rahmen einer umfangreichen epidemiologischen Langzeitstudie mit verschiedenen Fragestellungen wurden u.a. auch zur Mistelbehandlung diverser Karzinome eine Vielzahl eingebetteter prospektiver Matched-Pair Studien und randomisierter Studien durchgeführt. Dem gesamten Studienprogramm lag die These zugrunde, dass bei Krebspatienten die Wirkungen unterschiedlicher Einflussfaktoren (konventionelle Behandlungen, komplementäre Behandlungen, psychosomatische Selbstregulation, Risikofaktoren etc.) interagieren und die Überlebenszeit beeinflussen. Diese Fragen wurden in der prospektiven Kohortenstudie mit 10226 Krebspatienten untersucht und spezielle Fragestellungen (z.B. zur Mistelbehandlung und ihrer Interaktion mit psychosomatischer Selbstregulation) in eingebetteten randomisierten oder nicht-randomisierten Matched-Pair-Studien weiter geklärt. Bei dem sogenannten Matchen (englisch match: etwas Gleiches auswählen, zusammenpassendes Paar) werden zwei Krebspatienten einander zugeordnet, die sich in wichtigen Krankheits- und Persönlichkeitsmerkmalen gleichen, und von denen dann einer die Prüftherapie erhält (z.B. Misteltherapie mit Iscador), der andere nicht.
Besonderes Augenmerk des Studienprogramms war der Selbstregulation gewidmet, womit jede Eigenaktivität des Menschen bezeichnet wird, mit der er Wohlbefinden, inneres Gleichgewicht, bedürfnisgerechte Anregung, Kompetenzgefühl und das Gefühl der Fähigkeit zur Kontrolle von Stresssituationen herbeiführt. [3] Diese Selbstregulation wird mittels eines validierten Fragebogens [1a, 2] mit 16 Items erfasst und in 6 Grade eingeteilt. Zu weiteren Details des Studienablaufs siehe [5, 6, 13]. Die Ergebnisse zu verschiedenen Tumorarten wurden 2001 [4, 5], die Ergebnisse zum Brustkrebs ohne Lokalrezidiv und ohne Metastasen (T1-3, N0, M0) wurden 2006 [6], die zum Gebärmutterhalskrebs, zum Eierstockkrebs und zum Melanom 2007 [7, 8, 11] und die zum Gebärmutterkrebs 2008 [9] publiziert.

Prospektive Matched-Pair Studien
Bei den Patienten, die angaben, Iscador zu nehmen, wurde bei Aufnahme in die Studie geprüft, ob sie mit anderen Patienten, die keine Mistelpräparate nahmen, gematcht werden konnten, nach folgenden Kriterien: Geschlecht, Alter, Diagnose, Jahr der Primärdiagnose, Stadium, Metastasierung (Haut und Lymphknoten, Hirn, Lunge, Leber, andere viscerale Metastasen, Skelett), lokoregionäres Rezidiv, Vortherapie (Operation, Chemotherapie, Bestrahlung, Hormontherapie), Menopausenstatus. Die Voraussetzung für dieses ausgedehnte Matching war die große Patientenzahl der Kohortenstudie (n=10226). Der Krankheitsverlauf der gematchten Patientenpaare wurde sodann prospektiv über viele Jahre, bis zu ihrem Tod, weiterverfolgt.
Von 1668 Patienten, die angaben, Iscador zu nehmen, konnten 1015 mit Patienten ohne Misteltherapie (Kontrollgruppe) für 9 Studien gematcht werden. Die Aufteilung in die verschiedenen Tumorarten und Studien ist:

  • 396 Patientenpaare mit Mastdarm-, Dickdarm-, Magenkrebs, Lungenkrebs (kleinzellig oder nicht-kleinzellig), Brustkrebs mit Fernmetastasen oder mit Lymphknotenmetastasen oder ohne Metastasen aber nach einem Lokalrezidiv [4,5]
  • 84 Patientenpaare mit Brustkrebs ohne Metastasen und ohne Lokalrezidive (T1-3, N0,M0) [6]
  • 102 bzw. 66 Patientenpaare mit Gebärmutterhalskrebs ohne bzw. mit Fernmetastasen (FIGO IB-IVA bzw. IV) [8]
  • 75 bzw. 62 Patientenpaare mit Eierstockkrebs im frühen (IA-IC) bzw. forgeschrittenen Stadium (IV) [7]
  • 32 Patientenpaare mit Melanom ohne Metastasen [11]
  • 103 bzw. 95 Patientenpaare mit Gebärmutterkrebs, im frühen (IA-IC) bzw. fortgeschrittenen Stadium (IIIA-IVB) [9]

Randomisierte Matched-Pair Studien
Bei den Patienten, die angaben, kein Mistelpräparat zu nehmen, wurde geprüft, ob auch sie mit anderen Patienten gematcht werden konnten. Bezüglich der Matchingkriterien (s.o.) wurden in manchen Studien kleinere Abweichungen (hinsichtlich Geschlecht, Alter, Zeitpunkt der Erstdiagnose, nicht aber hinsichtlich tumorspezifischer Faktoren) toleriert, in anderen Studien waren alle Kriterien streng erfüllt. Bei jedem dieser gematchten Patientenpaare wurde dann ein Proband für eine potentielle Iscador-Behandlung randomisiert, die der Patient dann seinem behandelnden Arzt vorschlug. Einige Patienten griffen diesen Vorschlag nicht auf oder mussten aus einem anderen Grund von der Studie ausgeschlossen werden (sie und der entsprechend gematchte Partner wurden sodann aus der Studie ausgeschlossen). Der Krankheitsverlauf der Patienten wurde dann prospektiv über viele Jahre nachverfolgt.
Insgesamt konnten 232 Patientenpaare in 9 klinische Studien aufgenommen, randomisiert und ausgewertet werden:

  • 39 Patientenpaare mit Mastdarm-, Dickdarm-, Magenkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs (im Gegensatz zu konventionellen randomisierten Studien konnten Patienten mit unterschiedlichen Tumorarten und Stadien in dieselbe Studie eingeschlossen werden, da jedes Paar individuell gematcht und damit eine Strukturgleichheit der Vergleichsgruppen garantiert wurde) [4,5]
  • 38 Patientenpaare mit Brustkrebs ohne Lokalrezidiv und ohne Metastasen (T1-3, N0, M0) [6]
  • 17 Patientenpaare mit Brustkrebs mit axillären Lymphknotenmetastasen (IIIA, IIIB) [4,5]
  • 19 Patientenpaare mit Gebärmutterhalskrebs und Fernmetastasen (FIGO IVA, IVB) [8]
  • 21 bzw. 20 Patientenpaare mit Eierstockkrebs im frühen (IA-IC) bzw. forgeschrittenen Stadium (IV) [7]
  • 22 Patientenpaare mit Melanom ohne Metastasen [11]
  • 30 bzw. 26 Patientenpaare mit Gebärmutterkrebs, im frühen (IA-IC) bzw. fortgeschrittenen Stadium (IVA-IVB) [9]

Ergebnisse der nicht-randomisierten Matched-Pair-Studien

Überlebenszeit
Nach einer prospektiven Verlaufsbeobachtung zeigte sich in 7 der 9 Studien für die Mistelgruppe eine deutlich längere und statistisch signifikante Überlebenszeit in folgenden Studien:

  • Diverse Karzinome; unterteilt nach den jeweiligen Tumorarten und Stadien war die Überlebenszeit in 6 von 8 Fällen der Kontrollgruppe signifikant überlegen (Überlebenszeiten s. Tabelle 1) [4,5]
  • Mammakarzinom ohne Metastasen und ohne Lokalrezidiv (Hazardrate 0.43, 95% Konfidenzintervall 0.27-0.68; (Überlebenszeit s. Tabelle 1) [6]
  • Gebärmutterhalskrebs (zwei Studien) ohne und mit Fernmetastasen mit einer Hazardrate (95% Konfidenzintervall) von: 0.23 (0.14-0.39) bzw. 0.37 (0.17-0.80). Der berechnete Gewinn der Überlebenszeit lag bei über einem halben Jahr [8]
  • Eierstockkrebs im frühen (IA-IC) mit einer Hazardrate von: 0.47 (95% Konfidenzintervall 0.31-0.69) [7]
  • Gebärmutterkrebs (2 Studien) im frühen (IA-IC) bzw. fortgeschrittenen Stadium (IIIA-IVB), mit einer Hazardrate (und 95% Konfidenzintervall) von 0.41 (0.26-0.63) bzw. 0.61 (0.39-0.93) [9]

Einen positiven Trend bzw. keinen Unterschied in der Überlebenszeit fanden die zwei Studien zum

  • Eierstockkrebs im forgeschrittenen Stadium (IV) mit einer Hazardrate von: 0.62 (95% Konfidenzintervall 0.37-1.05) [7]
  • Melanom mit einer Hazardrate von 0.76 (95% Konfidenzintervall 0.43-1.33) [11]

Tumorprogression und Selbstregulation
Drei der neun Studien untersuchten den Einfluss der Misteltherapie auf die Zeit bis zum Auftreten von Lokalrezidiven, lymphatischen Metastasen, Fernmetastasen, oder Tod ("time to event") und fanden jeweils eine statistisch signifikante Verzögerung der Tumorprogression. Die entsprechenden Hazardraten (und 95% Konfidenzintervalle) lagen beim Brustkrebs ohne Lokalrezidiv und ohne Metastasen bei 0.66 (0.55-0.79, pMelanom bei 0.72 (0.54-0.97) [11]; und beim Gebärmutterhalskrebs ohne Fernmetastasen bei 0.32 (0.22-0.48) [8]; im letzten Fall war der Unterschied allerdings nur durch die unterschiedliche Zeit "bis zum Tod" bedingt; bezüglich des Auftretens von lokalen Rezidiven oder Fernmetastasen konnten keine Unterschiede festgestellt werden, da diese Ereignisse insgesamt sehr selten waren (bis zu 6 Ereignissen pro Gruppe).

Vier der neun untersuchten den Einlfuss der Misteltherapie auf die Selbstregulation im Verlauf von einem Jahr. Auch hier zeigte sich in allen Fällen - Brustkrebs ohne Lokalrezidiv und ohne Metastasen, Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkrebs und Gebärmutterkrebs jeweils im frühen Stadium - eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe. [6-9]

Interaktion von Selbstregulation und Misteltherapie
Je höher die Selbstregulation der Patienten, desto länger war ihre Überlebenszeit, und zwar sowohl in der Mistel- als auch in der Kontrollgruppe, wobei Mistelpatienten tendentiell eine stärker ausgeprägte Selbstregulation zeigten. Es stellte sich daher die Frage, ob die höhere Überlebenszeit der Mistelpatienten nur eine Folge davon ist, dass eventuell Patienten mit guter Selbstregulation (und besseren Überlebenschancen) eher zu einer Mistelbehandlung neigen, oder ob die höhere Überlebenszeit Ausdruck einer Mistelwirkung ist. Es wurden nun nur diejenigen Patientenpaare ausgewertet, die bei der Erstbefragung den jeweils gleichen Grad der Selbstregulation aufgewiesen hatten (n = 2 x 121). Auch nach solch einer Stratifikation zeigten die Mistelpatienten eine statistisch signifikant längere Überlebenszeit als die Patienten der Kontrollgruppe (s. Tabelle 2). Dieses Ergebnis (wie auch das Ergebnis der randomisierten Studien, s.u.) widerspricht der Annahme, dass sich die bessere Überlebenszeit der Mistelpatienten nur auf eine Selbstselektion von Patienten mit primär besserer Selbstregulation in die Mistelgruppe zurückführen lasse. Bemerkenswert war, dass sich bei diesen 121 Patientenpaaren der Überlebensvorteil unter Misteltherapie deutlicher zeigte, je höher der Grad der Selbstregulation war (s. Tabelle 2), was einen Synergieeffekt zwischen Mistelbehandlung und Selbstregulation nahelegt. [4, 5]

Dauer der Mistelbehandlung
Des Weiteren zeigte sich auch ein Einfluss der Dauer der Mistelbehandlung auf die Überlebenszeit. Um hierbei einen Selektionsbias auszuschließen, wurde nicht die absolute, sondern die relative Dauer der Mistelbehandlung (0-20%, 20-40%, 40-60%, 60-80% oder 80-100% der Überlebenszeit) zugrunde gelegt. Die Frage wurde sowohl global für die gesamte Gruppe (396 Paare) ausgewertet, als auch stratifiziert nach dem Grad der Selbstregulation (121 Paare), um wiederum die Gefahr einer Selbstselektion von Patienten mit höherer Selbstregulation zu minimieren. Beide Auswertungen ergaben, dass sich ein Überlebensvorteil unter Misteltherapie erst bei längerer relativer Behandlungsdauer zeigt (s. Tabelle 3 und Tabelle 4 ). [4, 5]

Ergebnisse der randomisierten Matched-Pair-Studien

In der ersten randomisierten Matched-Pair Studie (39 Paare, diverse Karzinome) lag die mittlere Überlebenszeit unter der Misteltherapie mit 3.49 Jahren signifikant höher als in der Kontrollgruppe mit 2.45 Jahren (p = 0.04). Die durchschnittliche Selbstregulation stieg unter Mistelbehandlung nach 3 Monaten deutlich an (von 3.41 auf 3.87), wogegen sie bei den Kontrollpatienten tendenziell abfiel (von 3.85 auf 3.62). Diese Veränderung war zwischen beiden Gruppen signifikant verschieden (p=0.02). [4, 5]

In der zweiten randomisierten Matched-Pair-Studie (38 Paare, Mammakarzinom ohne Lokalrezidiv oder Metastasen) war die Überlebenszeit unter Misteltherapie im Trend höher (Hazardrate 0.65, 95% Konfidenzintervall: 0.34-1.25, p=0.2). Es zeigte sich eine signifikant verzögerte Tumorprogression (Hazardrate 0.65; 95% Konfidenzintervall 0.47-0.91); dies war besonders deutlich hinsichtlich des Auftretens von Lymphknotenmetastasen, weniger ausgeprägt hinsichtlich des Auftretens von Fernmetastasen und nur marginal hinsichtlich des Auftretens von Lokalrezidiven. [6, 7]

In der dritten randomisierten Matched-Pair Studie (17 Paare, Mammakarzinom mit axillären Lymphknotenmetastasen) lag die mittlere Überlebenszeit in der Mistelgruppe mit 4.79 Jahren signifikant höher als in der Kontrollgruppe mit 2.41 Jahren (p = 0.02). In dieser Studie waren die Patientenpaare nicht nur nach den o.g. Kriterien, sondern auch nach initial gleichen Selbstregulationswerten gematcht; unter der Mistelbehandlung stieg die durchschnittliche Selbstregulation nach 3 Monaten an (von 2.92 auf 3.70), bei den Kontrollpatienten dagegen nur geringgradig von 2.87 auf 2.99. Der Unterschied des Anstiegs in der Mistel- und der Kontrollgruppe war statistisch nicht signifikant (p = 0.13). [5]

In der vierten randomisierten Matched-Pair Studie (19 Paare, Gebärmutterhalskrebs mit Fernmetastasen) war unter Misteltherapie die Überlebenszeit im Trend länger (Hazardrate 0.46, 95% Konfidenzintervall 0.18-1.21, p=0.12) und die Selbstregulation nach 12 Monaten signifikant verbessert (mediane Differenz: 0.70, 95% Konfidenzintervall 0.15-1.05, p=0.014) im Vergleich zur Kontrollgruppe. [8]

In den fünften und sechsten randomisierten Matched-Pair-Studien (21 bzw. 20 Paare, Eierstockkrebs im frühen IA-IC Stadium bzw. fortgeschrittenen Stadium IV) waren unter Misteltherapie die Überlebenszeiten im Trend bzw. statistisch signifikant länger als in der Kontrollgruppe, mit einer Hazardrate (und einem 95% Konfidenzintervall) von 0.40 (0.15-1.03) bzw. 0.33 (0.12-0.92). In der Studie zu den frühen Stadien verbesserte sich im Verlauf eines Jahres die Selbstregulation statistisch signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe (mediane Differenz: 0.58, 95% Konfidenzintervall 0.30-0.90, p=0.0002) [7]

In der siebten randomisierten Matched-Pair Studie (22 Paare, Melanom, keine Metastasen) war unter Misteltherapie die Überlebenszeit im Trend länger (Hazardrate 0.47, 95% Konfidenzintervall 0.19-1.14) und die Tumorprogression ("time to event") signifikant verzögert (Hazardrate: 0.49, 95% Konfidenzintervall 0.32-0.75) im Vergleich zur Kontrollgruppe. [11]

In den achten und neunten randomisierten Matched-Pair-Studien (30 bzw. 26 Paare, Gebärmutterkrebs im frühen IA-IC Stadium bzw. fortgeschrittenen Stadium IVA-IVB) waren unter Misteltherapie die Überlebenszeiten statistisch signifikant länger bzw. gleich wie in der Kontrollgruppe, mit einer Hazardrate (und einem 95% Konfidenzintervall) von 0.36 (0.16-0.82) bzw. 1 (0.46-2.16). In der Studie zu den frühen Stadien verbesserte sich im Verlauf eines Jahres die Selbstregulation statistisch signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe (mediane Differenz: 0.40, 95% Konfidenzintervall 0.15-0.70, p=0.0012). [9]

Resümee und Kommentar

In einer umfangreichen Langzeitstudie mit zahlreichen eingebetteten randomisierten und nicht-randomisierten prospektiven Matched-Pair-Studien wurden verschiedene Einflüsse auf den Verlauf der Krebserkrankung untersucht, u.a. der Einfluss der Misteltherapie und der psychosomatischen Selbstregulation; aktuell wurde nun auch der frühe Brustkrebs [6], der Gebärmutterhalskrebs [8], der Eierstockkrebs [7], der Gebärmutterkrebs [9] und das Melanom [11] mit aufwendigen statistischen Verfahren ausgewertet und die Ergebnisse zum Mammakarzinom mit verschiedenen statistischen Analyseverfahren bestätigt [10]. Die Ergebnisse zeigen durchwegs ein positives Ergebnis, es ergeben sich Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen der Selbstregulation und der Misteltherapie. Erstaunlich sind die durchwegs positiven Ergebnisse und vor allem die Größe der Vorteile unter Misteltherapie. Ungewöhnlich ist das Design – ein epidemiologisches Vorgehen mit hoher externer Validität, d.h. es wird das naturgetreue Behandlungsverhältnis untersucht und darin eingebettet werden randomisierte Studien zur punktuellen Verstärkung der internen Validität durchgeführt. Das prospektive Matching der Patienten, die in die nicht-randomisierten Studien aufgenommen wurden, ist aufwendig und wurde ermöglicht durch die große Patientenzahl; dadurch wurde die Gefahr für einen Bias deutlich vermindert. Die Charakteristika des klinischen Versuchs einer modernen konventionellen randomisierten Studie allerdings – insbesondere die engmaschige aufwendige Dokumentation aller Patienten-, Therapie- und Studiendurchführungsdetails – fehlen zumeist, die Dokumentation wurde hier auf die zentralen klinischen Daten reduziert. Dieses ungewohnte Vorgehen, verbunden mit den ausgesprochen großen Effektstärken, führte in konventionellen Kreisen zu Unsicherheit und Skepsis bei der Bewertung der Studie. Darüber hinaus gab es auch heftige Kritik [1b] die jedoch auf Unkenntnis des Studiendesigns sowie auf methodologischen und statistischen Irrtümern beruhte [12].

Dr. med. Gunver S. Kienle
Letzte Aktualisierung:
März 2009

Literaturverzeichnis

[1a] Büssing A, Girke M, Heckmann C, Schad F, Ostermann T, Kröz M: Validation of the self-regulation questionnaire as a measure of health in quality of life research. Eur J Med Res 14(5):223-7 (2009).

[1b] Edler L: Mistel in der Krebstherapie. Deutsches Ärzteblatt 2004; 101: A 44-A 49.

[2] Grossarth-Maticek R: Systemische Epidemiologie und präventive Verhaltensmedizin chronischer Erkrankungen: Strategien zur Aufrechterhaltung der Gesundheit. Berlin, New York: Walter de Gruyter; 1999.

[3] Grossarth-Maticek R and Eysenck HJ: Self-regulation and mortality from cancer, coronary heart disease, and other causes: A prospective study. Personality and Individual Differences 1995; 19: 781-795.

[4] Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S and Ziegler R: Addendum to Iscador article. Altern Ther Health Med 2001; 7: 26.

[5] Grossarth-Maticek R, Kiene H, Baumgartner S and Ziegler R: Use of Iscador, an extract of European mistletoe (Viscum album), in cancer treatment: prospective nonrandomized and randomized matched-pair studies nested within a cohort study. Altern Ther Health Med 2001; 7: 57-78.

[6] Grossarth-Maticek R and Ziegler R: Prospective controlled cohort studies on long-term therapy of breast cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador). Forsch Komplementärmed 2006; 13: 285-292. (Supplementary materials)

[7] Grossarth-Maticek R. and R. Ziegler, Prospective controlled cohort studies on long-term therapy of ovarian cancer patients with mistletoe (Viscum album L.) extracts Iscador.Arzneim -Forsch /Drug Res 57:665-678 (2007). Original-Publikation zum Download als pdf-Datei

[8] Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Prospective controlled cohort studies on long-term therapy of cervical cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador). Forsch Komplementärmed 2007; 14:140-7. (Supplementary materials)

[9] Grossarth-Maticek R. and R. Ziegler, Randomized and non-randomized prospective controlled cohort studies in matched pair design for the long-term therapy of corpus uteri cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador). Eur J Med Res 13, 107-120 (2008).

[10] Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Randomised and non-randomised prospective controlled cohort studies in matched-pair design for the long-term therapy of breast cancer patients with a mistletoe preparation (Iscador): a re-analysis. Eur J Med Res 2006; 11(11):485-95.

[11] Grossarth-Maticek R, Ziegler R. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Langzeitbehandlung von Melanompatienten mit einem Mistelpräparat (Iscador). Schweiz Zschr GanzheitsMedizin 2007; 19: 325-332

[12] Kiene H: Mistel in der Krebstherapie: Irreführende Aussagen. Deutsches Ärzteblatt 2004; 101: A-2126.
Ausführliche Fassung als pdf-Version

[13] Kienle GS, Kiene H: Die Mistel in der Onkologie - Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York: Schattauer Verlag; 2003.

[14] Ziegler R., Mistletoe preparation Iscador: Are there methodological concerns with respect to controlled clinical trials? eCAM 2007, doi:10.1093/ecam/nem121 Original-Publikation zum Download